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尽管人类遗传学证据能够提高药物研发项目的成功率，但靶点选择在很大程度上仍依赖于关联性特征。即使是功能性特征，也主要来源于观察性研究，反映的是疾病关联，而非在疾病相关人类细胞类型中扰动基因所产生的后果。为超越关联性分析，我们提出了 IGNITE（Immune Genomics and fuNctional Integration for Target Enrichment，免疫基因组学与功能整合靶点富集框架），通过整合人类遗传学先验信息、来自对2,200万个人原代人类 CD4+ T 细胞开展的全基因组尺度 Perturb-seq 的特征，以及极化 T 辅助细胞亚群的差异表达数据，对免疫药物靶点进行优先级排序。IGNITE 是一种半监督机器学习模型，首先对已获批准的免疫靶点应用正例-未标记学习（positive-unlabeled learning），随后对19,502个蛋白编码基因进行排序，以优先筛选新的候选靶点。在训练过程中留出的727个已进入临床试验的基因中，对于处于任意阶段的免疫临床试验靶点，功能基因组学使前50个候选靶点中的靶点富集倍数由2.7倍提高至4.8倍；对于处于III期的靶点，则由4.5倍提高至5.9倍。这些性能提升具有免疫特异性：在预测免疫专属靶点方面，IGNITE 的表现优于遗传学对照模型，但在预测心脏专属靶点方面并非如此。通过时间验证，将标签冻结在2014年，IGNITE 在对随后进入免疫临床试验的134个基因进行排序时，表现优于仅基于遗传学的模型。功能基因组学层还发现了两个新的、具有药理学可干预性的候选靶点 ELOVL6 和 RUVBL1，使其排名从前1,000名之外提升至前50名之内。这些发现表明，疾病相关人类细胞类型中的扰动特征包含超越人类遗传学的、与靶点相关的信号；随着扰动图谱不断扩展，这为适应应症的靶点优先级排序提供了一条具有普适性的路径。完整的 IGNITE 评分可在 https://ignite.eecs.umich.edu/ 公开获取。
尽管人类遗传学证据能够提高药物研发项目的成功率，但靶点选择在很大程度上仍依赖于关联性特征。即便是功能性特征，也主要来源于观察性研究，反映的是疾病关联，而非在疾病相关人类细胞类型中扰动基因所产生的后果。为超越关联性分析，我们提出了 IGNITE（Immune Genomics and fuNctional Integration for Target Enrichment，免疫基因组学与功能整合靶点富集框架），通过整合人类遗传学先验信息、来自2200万个原代人CD4+ T细胞的全基因组尺度扰动测序（perturb-seq）特征，以及极化T辅助细胞亚群的差异表达信息，对免疫药物靶点进行优先级排序。IGNITE是一种半监督机器学习模型，采用正例-未标记学习方法，以已获批准的免疫靶点为基础进行训练，随后对19,502个蛋白编码基因进行排序，以优先筛选新的候选靶点。在727个被排除于训练集之外的临床试验中基因中，功能基因组学使排名前50位候选基因中的靶点富集倍数从2.7倍提高至4.8倍（适用于处于任一阶段的免疫临床试验靶点），并使处于III期临床试验中的靶点富集倍数从4.5倍提高至5.9倍。这些性能提升具有免疫特异性：在预测免疫特异性靶点方面，IGNITE优于遗传学比较模型；但在预测心脏特异性靶点方面则并非如此。通过采用时间验证方法并将标签冻结于2014年，IGNITE在对随后进入免疫临床试验的134个基因进行排序时，优于仅基于遗传学的模型。功能基因组学层还发现了两个新颖且具有药理学可开发性的候选靶点ELOVL6和RUVBL1，使其排名从前1000名之外跃升至前50名之内。这些发现表明，疾病相关人类细胞类型中的扰动特征包含超越人类遗传学的信息、且与靶点相关的信号；随着扰动图谱不断扩展，这为针对特定适应证的靶点优先级排序提供了一条具有普适性的路径。完整的IGNITE评分可公开获取：https://ignite.eecs.umich.edu/
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.748195v1?rss=1
🏷️ 原代CD4+ T细胞 全基因组Perturb-seq 功能基因组学 免疫药物靶点优先级 人类遗传学 半监督机器学习