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引言：HNF4A 是肾脏发育过程中近端小管成熟所必需的，但其在维持成年肾脏近端小管特性中的作用尚未明确。急性肾损伤后，近端小管细胞中的 Hnf4a 表达迅速受到抑制，这与成熟上皮特征的丧失及损伤相关转录程序的激活同时发生。目前尚不清楚 HNF4A 的丧失是否足以驱动损伤相关的转录变化。方法：我们在小鼠中利用 Slc34a1Cre 条件性删除成熟近端小管中的 Hnf4a，并分析成年肾脏中 Hnf4a 丧失所产生的后果。为鉴定受 HNF4A 直接调控的基因，我们开展了近端小管特异性转录分析，并利用 CUT&RUN 对全基因组范围内的 HNF4A 结合位点进行了定位。结果：在 Hnf4a 突变肾脏中，HNF4A 蛋白起初仍存在于近端小管内，但随后逐渐从曲部近端小管细胞中丧失。Hnf4a 的丧失导致近端小管特异性的转运和代谢相关基因下调，同时伴随发育相关基因和损伤相关基因的重新激活。CUT&RUN 分析显示，HNF4A 直接调控的基因主要参与溶质转运和代谢过程。结论：这些发现表明，HNF4A 是成年小鼠肾脏中维持近端小管特性和稳态的关键调控因子。在成熟近端小管中遗传性丧失 Hnf4a 会导致成熟近端小管基因表达丧失，并激活损伤相关转录程序，提示 Hnf4a 受到抑制可能是肾损伤后适应不良性修复的潜在促成因素。
HNF4A维持成年小鼠肾脏中的近端小管身份并限制损伤相关细胞状态 | bioRxiv
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HNF4A维持成年小鼠肾脏中的近端小管身份并限制损伤相关细胞状态
Fariba Nosrati ， Zeinab Dehghani-Ghobadi ， Eunah Chung ， Christopher Ahn ，
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Hee-Woong Lim ，
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Joo-Seop Park
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750757
Fariba Nosrati 1 西北大学范伯格医学院；
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引言：HNF4A是肾脏发育过程中近端小管成熟所必需的，但其在成年肾脏中维持近端小管身份的作用尚未得到界定。急性肾损伤后，近端小管细胞中的Hnf4a表达会迅速受到抑制，这与成熟上皮特征的丧失以及损伤相关转录程序的激活相一致。目前尚不清楚，HNF4A的丧失是否足以驱动损伤相关的转录变化。
方法：我们利用Slc34a1Cre在小鼠成熟近端小管中条件性删除Hnf4a，并分析成年肾脏中Hnf4a丧失所产生的后果。为鉴定由HNF4A直接调控的基因，我们开展了近端小管特异性转录分析，并结合CUT&RUN对全基因组范围内的HNF4A结合位点进行了定位。
结果：在Hnf4a突变肾脏中，HNF4A蛋白最初仍存在于近端小管内，但随后逐渐从近端曲小管细胞中消失。Hnf4a丧失导致近端小管特异性转运基因和代谢基因下调，同时伴随发育相关基因和损伤相关基因的重新激活。CUT&RUN分析显示，HNF4A直接调控的基因主要参与溶质转运和代谢过程。
结论：这些研究结果表明，HNF4A是成年小鼠肾脏中近端小管身份和稳态的关键调控因子。在成熟近端小管中遗传性丧失Hnf4a会导致成熟近端小管基因表达丧失，并激活损伤相关转录程序，提示Hnf4a受到抑制可能是肾损伤后适应不良性修复的潜在促成因素。
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美国国立卫生研究院 ，DK125577 ，DK131052 ，DK127634 ，DK120847 ，DK120842
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发布于2026年9月16日。
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Fariba Nosrati ， Zeinab Dehghani-Ghobadi ， Eunah Chung ， Christopher Ahn ， Hee-Woong Lim ， Joo-Seop Park
bioRxiv 2026.09.10.750757； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750757
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Fariba Nosrati ， Zeinab Dehghani-Ghobadi ， Eunah Chung ， Christopher Ahn ， Hee-Woong Lim ， Joo-Seop Park
bioRxiv 2026.09.10.750757； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750757
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750757v1?rss=1
🏷️ HNF4A转录因子 近端小管细胞 肾脏损伤修复 细胞身份维持 条件性基因敲除