三阴性乳腺癌中关联MNK1/2抑制与G1/S期细胞周期蛋白依赖性激酶阻断的治疗脆弱性

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种临床治疗颇具挑战性的疾病，治疗选择有限。丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1和2（MNK1/2）介导的真核翻译起始因子4E（eIF4E）磷酸化可促进致癌性翻译，因此代表了一个潜在的治疗靶点。我们此前发现，eIF4E磷酸化的缺失能够抑制转移，但不能抑制原发肿瘤的生长。在本研究中，通过针对可药物化基因开展shRNA筛选，我们发现，在MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）是MNK1/2抑制作用所针对的遗传脆弱性。尽管CDK4/6抑制剂已获批用于治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性的乳腺癌，但其尚未获批用于三阴性乳腺癌。我们证明，MNK1/2抑制与CDK4/6阻断具有协同作用，可抑制三阴性乳腺癌细胞的生长；在另一种独立的三阴性乳腺癌细胞系（SUM159）中使用作用范围更广的G1/S期CDK（CDK2/4/6）抑制剂时，也观察到了这种协同作用。整合RNA测序与核糖体谱分析显示，联合处理所特异性引发的翻译变化与有丝分裂检查点调控和DNA修复相关。我们的研究结果表明，MNK1/2抑制可作为增强三阴性乳腺癌对G1/S期CDK抑制敏感性的策略，并为联合治疗提供了新的途径。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种临床治疗具有挑战性的疾病，治疗选择有限。丝裂原活化蛋白激酶（MAP kinase）相互作用激酶1和2（MNK1/2）介导的真核翻译起始因子4E（eIF4E）磷酸化可促进致癌性翻译，因此代表了一个潜在的治疗靶点。我们此前已证明，eIF4E磷酸化的缺失能够抑制转移，但不能抑制原发肿瘤的生长。在本研究中，针对可成药基因开展的shRNA筛选显示，在MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）是MNK1/2抑制的一种遗传学脆弱性。尽管CDK4/6抑制剂已获批用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌，但尚未获批用于三阴性乳腺癌。我们证明，MNK1/2抑制与CDK4/6阻断联用可协同抑制三阴性乳腺癌细胞的生长；在另一种独立的三阴性乳腺癌细胞系（SUM159）中，使用更广谱的G1/S期CDK（CDK2/4/6）抑制剂同样观察到了这种协同作用。整合RNA测序与核糖体谱分析显示，联合处理特异性引发的翻译变化与有丝分裂检查点调控和DNA修复相关。我们的研究结果表明，抑制MNK1/2可作为提高三阴性乳腺癌对G1/S期CDK抑制敏感性的一种策略，并为联合治疗提供了新的途径。

N.S.和M.P.曾担任eFFECTOR Therapeutics公司的科学顾问委员会成员，该公司是eFT508的开发者。其余感谢您有兴趣帮助传播bioRxiv的相关信息。

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🏷️ 三阴性乳腺癌 MNK1/2抑制 CDK4/6抑制 联合治疗 细胞周期调控 翻译调控