腺苷酸环化酶开关将碳流从生长导向结核分枝杆菌的毒力脂质

抗结核药物对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）的作用并不均一，这是因为在由宿主来源的营养物质和应激因素塑造的不同感染微环境中，Mtb呈现出不同的生理状态。腺苷酸环化酶Rv1625c的激动剂是一类新型药物，能够在巨噬细胞内及富含胆固醇的条件下选择性抑制Mtb生长，但其作用机制尚不明确。通过结合条件解析的转录组学、全基因组尺度代谢建模和遗传扰动分析，我们发现，这些激动剂会导致电子传递链发生阻断，而该阻断可能激活Rv1625c。升高的环磷酸腺苷（cAMP）水平继而驱动中央碳代谢和脂质代谢发生全局性的转录及翻译后重塑。由此产生的甲基柠檬酸循环逆转，阻断胆固醇分解产物进入中央代谢，将碳流重新导向细胞壁和毒力脂质（双分枝菌酸邻苯二甲酸酯，phthiocerol dimycocerosate）的合成，并抑制细菌生长。因此，这些药物劫持了一个内源性开关，将碳流从生物量合成重新导向毒力脂质的生成。由此，能够恢复碳流并缓解电子传递链阻断的营养物质会降低药物活性，而过表达Rv1625c及使用电子传递链抑制剂则会增强药物作用，即使在难治性条件下亦然。

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🏷️ 结核分枝杆菌 腺苷酸环化酶Rv1625c 环磷酸腺苷信号 中央碳代谢 毒力脂质合成 电子传递链