肌球蛋白调节剂揭示了动力学和步幅大小不同的两种肌球蛋白循环

心脏收缩依赖于肌球蛋白II马达与肌动蛋白丝之间的周期性相互作用，其动力来源于ATP周转所释放的自由能。靶向这一基本过程已成为一种颇具前景的治疗策略；心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten近期获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病，而Omecamtiv mecarbil则被开发为一种用于治疗心力衰竭的肌球蛋白激活剂。两种肌力调节药物均结合于同一肌球蛋白口袋，但其作用机制仍未被完全阐明。在本研究中，我们采用光镊机械酶学和基于单分子荧光的肌动蛋白-肌球蛋白动力学分析方法，对来自供体心脏的β-肌球蛋白以及重组人β-肌球蛋白亚片段1进行了研究。我们的研究结果揭示了出人意料的复杂性。在药物浓度达到饱和时，Mavacamten和Omecamtiv mecarbil均可部分减缓ATP周转，使体系产生一个快速的ATP周转循环（速率与生理状态相近）和一个由药物诱导的缓慢ATP周转循环；两种化合物在这两个循环中的限速步骤各不相同。在其中一个平行循环中，Mavacamten增大了动力冲程的幅度，并显著延迟了动力冲程，从而实现了对强结合的动力冲程前状态的直接观测。在另一个循环中未观察到动力冲程延迟，但可观察到动力冲程幅度减小。我们的研究结果揭示了单分子水平上心脏调控的新范式，表明部分抑制肌球蛋白可作为一种强有力的治疗策略。

心脏收缩依赖于肌球蛋白II马达与肌动蛋白丝之间的周期性相互作用，其动力来源于ATP周转所释放的自由能。靶向这一基本过程已成为一种颇具前景的治疗策略；心脏肌球蛋白抑制剂Mavacamten近期获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病，而Omecamtiv mecarbil则被开发为一种用于治疗心力衰竭的肌球蛋白激活剂。两种肌动蛋白调节药均结合于同一肌球蛋白口袋，但其作用机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们采用光镊机械酶学和基于单分子荧光的肌动球蛋白动力学方法，对供体心脏来源的β-肌球蛋白以及重组人β-肌球蛋白亚片段1进行了研究。我们的发现揭示了出乎意料的复杂性。在药物浓度达到饱和时，Mavacamten和Omecamtiv mecarbil均可部分减缓ATP周转，使体系产生一个快速的ATP周转循环（速率与生理状态相近）和一个由药物诱导的慢速ATP周转循环；对于这两种化合物，限速步骤亦不相同。在其中一个平行循环中，Mavacamten增大了行程幅度，并显著延迟了力冲程，从而能够直接观察到一种强结合的力冲程前状态。在另一循环中未观察到力冲程延迟，但行程幅度有所减小。我们的研究结果揭示了心脏调控在单分子水平上的一种新范式，表明部分抑制肌球蛋白是一种强有力的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.750962v1?rss=1

🏷️ 肌球蛋白调节剂 肌球蛋白动力学 ATP周转 单分子荧光 光镊机械酶学 心肌收缩