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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的特征是黑质致密部多巴胺能（dopaminergic，DA）神经元进行性丧失，以及其在脑纹状体（striatum，STR）中的投射发生变性。星形胶质细胞被认为是PD发病机制的重要活跃参与者，但在PD背景下，钙调蛋白依赖性磷酸酶（calcineurin，CN）在星形胶质细胞中的作用尚未得到探究。CN是一种在神经元中已有充分研究的Ca²⁺/钙调蛋白依赖性磷酸酶。本研究显示，MPTP处理小鼠STR中的CN蛋白表达上调，并与DA神经变性及星形胶质细胞增生同时出现。在人星形细胞瘤细胞和原代大鼠星形胶质细胞中，神经毒素鱼藤酮（Rotenone）诱导细胞内钙水平快速升高并激活CN。出乎意料的是，这一过程伴随着细胞内miR-23a水平的下降；miR-23a是一种富集于星形胶质细胞的微RNA，既往研究表明其与心肌细胞中的CN信号传导有关。我们发现，这种下降反映了主动的外泌体输出：鱼藤酮同时增加了外泌体中miR-23a的水平和外泌体总数，而使用GW4869阻断外泌体生物发生则可恢复细胞内miR-23a水平。在功能上，星形胶质细胞来源的外泌体以及miR-23a过表达均可保护神经元细胞（SH-SY5Y、PC12）免受鱼藤酮、6-OHDA和MPP⁺诱导的毒性损伤。在机制上，miR-23a可直接结合促凋亡BH3-only蛋白NOXA的3′非翻译区（3′UTR），从而抑制其表达，并进一步减弱caspase-3的激活。最后，与年龄匹配的对照者相比，PD患者血浆中的外泌体miR-23a水平显著升高，支持了其临床相关性。综上，这些发现揭示了PD发病过程中一种此前未被认识的星形胶质细胞—神经元间通信轴：星形胶质细胞CN的激活伴随外泌体miR-23a释放，构成了一条具有潜在生物标志物和治疗价值的神经保护性应激反应通路。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的特征是黑质致密部多巴胺能（dopaminergic，DA）神经元进行性丧失，以及其在脑纹状体（striatum，STR）内投射的变性。星形胶质细胞被认为是PD发病机制的重要主动参与者，然而，钙/钙调蛋白依赖性磷酸酶（calcineurin，CN）在神经元中的作用已得到充分阐征，其在PD背景下星形胶质细胞中的作用仍未得到研究。在本研究中，我们发现，MPTP处理小鼠STR中的CN蛋白表达上调，并与DA神经变性和星形胶质细胞增生相伴发生。在人星形胶质瘤细胞和原代大鼠星形胶质细胞中，神经毒素鱼藤酮（Rotenone）诱导细胞内钙水平迅速升高并激活CN。出乎意料的是，这一过程伴随着细胞内miR-23a水平的下降；miR-23a是一种在星形胶质细胞中富集的微RNA，既往研究表明其与心肌细胞中的CN信号传导相关。我们发现，这种下降反映了主动的外泌体输出：鱼藤酮同时提高了外泌体miR-23a水平和外泌体总数，而使用GW4869阻断外泌体生成则恢复了细胞内miR-23a水平。在功能上，星形胶质细胞来源的外泌体以及miR-23a过表达均可保护神经元细胞（SH-SY5Y、PC12）免受鱼藤酮、6-羟基多巴胺（6-OHDA）和1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导的毒性损伤。机制研究表明，miR-23a可直接结合促凋亡BH3-only蛋白NOXA的3′非翻译区（3′UTR），从而抑制其表达，并进一步减弱caspase-3的激活。最后，与年龄匹配的对照者相比，PD患者血浆中的外泌体miR-23a水平显著升高，支持了该机制的临床相关性。综上，这些发现揭示了PD发病过程中一种此前未被认识的星形胶质细胞—神经元通讯轴：星形胶质细胞CN激活伴随外泌体miR-23a释放，构成一条具有潜在生物标志物和治疗价值的神经保护性应激反应通路。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750353v1?rss=1
🏷️ 帕金森病 星形胶质细胞 外泌体miR-23a 钙调蛋白磷酸酶 NOXA介导的神经元凋亡