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肾脏缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）是急性肾损伤的重要驱动因素，也是决定肾脏长期结局的关键因素。尽管人们已充分认识到不同性别对肾损伤易感性存在差异，但导致这些差异的激素机制仍未得到充分阐明。催乳素（prolactin，PRL）是一种具有多效性的激素，已被认为兼具肾脏保护作用和有害作用；而组织蛋白酶D（Cathepsin D，CTD）是一种溶酶体蛋白酶，可将PRL裂解为具有抗血管生成和免疫调节特性的血管抑制素（Vasoinhibins）。CTD缺乏对PRL在肾脏IRI中作用的影响尚未明确。在本研究中，我们探讨了CTD调控的催乳素信号是否以性别依赖性方式调节肾脏对IRI的反应。雄性和雌性的野生型（WT）小鼠及CTD杂合子小鼠均接受单侧肾脏IRI处理。通过慢病毒载体实现PRL过表达，并评估肾功能、炎症细胞因子和血管生成因子。体外催乳素裂解实验验证了CTD的酶促作用。采用非标记定量液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）及通路富集分析工具，对肾皮质组织进行了蛋白质组学分析。CTD可在生理性pH条件下将PRL裂解为血管抑制素，而这一作用可被胃蛋白酶抑制剂A（Pepstatin A）阻断。PRL的作用因性别和基因型而异。在WT雌性小鼠中，IRI后PRL可减轻肾功能障碍，并增加IL-6和TGF-β的表达。CTD+/-雌性小鼠表现出损伤保护作用，而PRL处理可逆转IL-6的诱导。在雄性小鼠中，单独给予PRL的作用较为有限，但CTD缺乏导致肌酐显著升高，而PRL处理可使其恢复正常。蛋白质组学数据显示，细胞骨架相关蛋白和炎症相关蛋白存在差异性调控。组织蛋白酶D杂合性改变了PRL对损伤肾脏的生物学效应。CTD-PRL轴调控IRI后的关键炎症和血管生成反应，为急性肾损伤提供了新的机制学认识和潜在治疗靶点。
肾脏缺血再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤的重要驱动因素，也是决定肾脏长期结局的关键因素。尽管人们已充分认识到不同性别对肾损伤的易感性存在差异，但导致这些差异的激素机制仍未得到充分阐明。催乳素（PRL）是一种多效性激素，已被证实具有保护性和有害性的肾脏作用；而组织蛋白酶D（CTD）是一种溶酶体蛋白酶，可将PRL裂解为具有抗血管生成和免疫调节特性的血管抑制素（Vasoinhibins）。CTD缺乏对PRL在肾脏IRI中的作用所产生的影响尚未明确。
在本研究中，我们探讨了CTD调控的催乳素信号是否以性别依赖性的方式调节肾脏对IRI的反应。对雌雄两性的野生型（WT）小鼠和CTD杂合子小鼠实施单侧肾脏IRI。通过慢病毒载体实现PRL过表达，并评估肾功能、炎症细胞因子及血管生成因子。体外催乳素裂解实验验证了CTD的酶学作用。采用无标记LC-MS/MS及通路富集分析工具，对肾皮质组织进行了蛋白质组学分析。
CTD可在生理pH条件下将PRL裂解为血管抑制素，这一作用可被胃蛋白酶抑制剂A（Pepstatin A）阻断。PRL的作用因性别和基因型而异。在WT雌性小鼠中，PRL可减轻肾功能障碍，并在IRI后增加IL-6和TGF-β的表达。CTD⁺/⁻雌性小鼠表现出损伤保护作用，而PRL处理可逆转IL-6的诱导表达。在雄性小鼠中，单独使用PRL的作用较为有限，但CTD缺乏会导致肌酐水平显著升高，而PRL处理可使其恢复正常。蛋白质组学数据显示，细胞骨架相关蛋白和炎症相关蛋白受到差异性调控。
组织蛋白酶D杂合性改变了PRL对受损肾脏的生物学作用。CTD-PRL轴调控IRI后的关键炎症反应和血管生成反应，为急性肾损伤提供了新的机制学见解和潜在治疗靶点。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750431v1?rss=1
🏷️ 肾脏缺血再灌注损伤 催乳素信号 组织蛋白酶D 性别差异 炎症反应 蛋白质组学