阻止 Unc13a 隐匿性剪接足以维持记忆

TDP-43功能障碍被认为是额颞叶痴呆和边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病的病理基础；这些神经退行性痴呆目前尚无有效治疗方法。现有治疗策略旨在纠正TDP-43的单个隐匿性靶点，例如UNC13A；在UNC13A中，隐匿性剪接会损害突触功能，但仅采用此类策略是否足以预防记忆缺陷尚不明确。我们采用一种前脑神经元特异性TDP-43基因敲除小鼠模型，该模型再现了人类相关疾病早期阶段所发生的TDP-43功能障碍。研究发现，防止包括Unc13a在内的隐匿性剪接能够减轻记忆缺陷。我们进一步显示，仅在此类TDP-43基因敲除小鼠中遗传性删除Unc13a隐匿外显子，即足以维持认知功能，从而支持靶向UNC13A以减轻记忆缺陷的临床价值。防止TDP-43多个靶点发生隐匿性剪接还可进一步减轻神经元丢失。因此，为了在TDP-43相关痴呆中获得最佳治疗效果，这些发现有力支持旨在抑制TDP-43多个靶点（包括UNC13A）隐匿性剪接的治疗策略。

TDP-43功能障碍被认为是额颞叶痴呆和边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病的基础，而目前针对这些神经退行性痴呆尚无有效治疗方法。治疗策略旨在纠正TDP-43的单个隐匿性靶点，例如UNC13A；在UNC13A中，隐匿性剪接会损害突触功能，但此类方法是否足以预防记忆缺陷尚不明确。利用一种前脑神经元特异性TDP-43基因敲除小鼠模型——该模型再现了人类相关疾病早期阶段发生的TDP-43功能障碍——我们发现，预防包括Unc13a在内的隐匿性剪接能够减轻记忆缺陷。我们表明，仅在此类TDP-43基因敲除小鼠中遗传性去除Unc13a隐匿性外显子，就足以 պահպան认知功能，从而支持靶向UNC13A以减轻记忆缺陷的临床价值。预防TDP-43多个靶点的隐匿性剪接还可进一步减轻神经元丢失。因此，为了在TDP-43相关痴呆中获得最佳疗效，这些发现有力支持旨在抑制TDP-43多个靶点（包括UNC13A）隐匿性剪接的治疗策略。

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