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C9orf72六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansion，HRE）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的病因。在家系中，该扩增呈常染色体显性遗传；然而，相当高比例的病例为散发性病例，这提示其父母可能携带前突变。我们已证实，含有>18次重复的中等长度等位基因（intermediate-length alleles，IAs；等位基因频率约为1%）与HRE属于同一单倍型群，提示二者具有共同的祖先来源。在本研究中，我们检验了含有>18次重复的等位基因是否会在亲代传递过程中发生扩增。我们采用两种重复引物PCR方法，分析了539对未经遗传学筛选的亲代-子代样本，以及芬兰境内152对已知携带SNP（rs139185008*C）的亲代-子代样本；该SNP可标记含有>18次重复的IAs及HRE。我们仅在含有>20次重复的等位基因中发现了代际重复长度变化。采用逻辑回归模型分析6～40次重复等位基因时，观察到显著的性别偏倚（P = 0.0059）。在这一等位基因范围内，16例扩增中有12例为父系遗传，而7例收缩中有6例为母系遗传。含有20～40次重复的等位基因，其扩增率在父系传递中为34%，在母系传递中为11%。在20～40次重复范围内，大多数代际扩增的幅度为1～4次重复（15/16）；但我们观察到一次幅度较大的跳跃，即某一等位基因由父系传递时从27次扩增至73次重复。这些结果表明，含有>20次重复的等位基因发生不稳定的可能性增加；在含有20～40次重复的等位基因中可观察到父系扩增偏倚；并且扩增事件的幅度主要为1～4次重复。
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C9orf72 六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansion，HRE）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的病因。该扩增在家族中遵循常染色体显性遗传模式；然而，较高比例的病例为散发性病例，这提示其亲本可能携带前突变。我们已证实，具有超过 18 次重复的中等长度等位基因（intermediate-length alleles，IAs；等位基因频率约为 1%）与 HRE 属于同一单倍型库，提示二者具有共同祖源。在本研究中，我们检测了具有超过 18 次重复的等位基因是否会在亲本传递过程中发生扩增。我们采用两种重复引物 PCR 方法，分析了 539 对未经遗传学筛选的亲代–子代样本，以及芬兰境内 152 对已知携带标记超过 18 次重复的 IA 和 HRE 的 SNP（rs139185008*C）的样本。我们仅在重复次数超过 20 次的等位基因中发现了代际重复长度变化。采用逻辑回归模型分析 6–40 次重复的等位基因时，发现了显著的（P = 0.0059）性别偏倚。在这一等位基因范围内，16 例扩增中有 12 例为父系遗传，而 7 例收缩中有 6 例为母系遗传。20–40 次重复等位基因在父系传递中的扩增率为 34%，在母系传递中的扩增率为 11%。在 20–40 次重复范围内，大多数代际扩增的幅度为 1–4 次重复（15/16）；但观察到一次较大幅度的跳跃，即一例父系传递中重复次数由 27 次扩增至 73 次。这些结果表明，重复次数超过 20 次的等位基因发生不稳定的可能性增加；在重复次数为 20–40 次的等位基因中可观察到父系扩增偏倚；且扩增事件的幅度主要为 1–4 次重复。
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发布于 2026 年 9 月 15 日。
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C9orf72 六核苷酸重复的代际不稳定性
Osma S. Rautila
、
Anna Kiviharju
、
Lilja Jansson
、
FinnGen
、
Karri Kaivola
、
Pentti J. Tienari
bioRxiv
2026.09.10.750611；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750611
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C9orf72 六核苷酸重复的代际不稳定性
Osma S. Rautila
、
Anna Kiviharju
、
Lilja Jansson
、
FinnGen
、
Karri Kaivola
、
Pentti J. Tienari
bioRxiv
2026.09.10.750611；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750611
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750611v1?rss=1
🏷️ C9orf72六核苷酸重复扩增 代际不稳定性 重复序列扩增 父系遗传偏倚 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶痴呆