评估 multi-eGO 对不同突变下 PDZ2-肽结合的预测

准确预测突变如何改变蛋白质–肽结合，对于分子模拟而言仍然具有挑战性，因为构象采样和结合动力学在计算上都十分昂贵。在本研究中，我们探讨了此前针对蛋白质–小分子相互作用开发并验证的多电子广义正交（multi-eGO）混合型可迁移/基于结构的原子分辨率模型，能否在无需针对肽重新训练的情况下迁移用于蛋白质–肽结合研究。以嗜碱细胞样蛋白酪氨酸磷酸酶的PDZ2结构域与肽EQVTAV形成的复合物为基准体系，我们首先表明，multi-eGO能够再现PDZ2的结构动力学以及野生型复合物的平衡结合热力学。与实验结果相比，该模型显著加快了结合和解离过程，但准确保持了由此得到的平衡解离常数。随后，我们在PDZ2和肽中引入保守突变，并在不重复计算成本高昂的训练过程的情况下评估这些突变对结合的影响。multi-eGO再现了实验观察到的平衡解离常数变化：对于PDZ2突变体，模型预测与实验结果高度一致；而当肽也发生突变时，二者呈现中等程度的一致性。相比之下，单独的结合速率常数和解离速率常数与实验结果的一致性明显较弱。结果表明，multi-eGO所采用的简化能量景观限制了其对绝对动力学的定量预测能力，但仍能保留与相对结合亲和力相关的热力学信息。这些发现表明，multi-eGO是一种用于研究蛋白质–肽识别，以及预测和排序保守突变对结合亲和力影响的高效计算方法。

准确预测突变如何改变蛋白质–肽结合，对于分子模拟而言仍然具有挑战性，因为构象采样和结合动力学在计算上都十分昂贵。在本研究中，我们探讨了一种此前针对蛋白质–小分子相互作用开发并验证的、兼具可迁移性与结构基础的原子分辨率混合模型 multi-eGO，能否在无需针对肽进行重新训练的情况下迁移用于蛋白质–肽结合研究。我们以嗜碱性粒细胞样蛋白酪氨酸磷酸酶的 PDZ2 结构域与肽 EQVTAV 形成的复合物为基准体系，首先表明，multi-eGO 能够再现 PDZ2 的结构动力学以及野生型复合物的平衡结合热力学。相较于实验结果，该模型显著加速了结合与解离过程，但准确保留了由此得到的平衡解离常数。

随后，我们在 PDZ2 和肽中引入保守性突变，并在不重复计算成本高昂的训练过程的情况下，评估这些突变对结合的影响。multi-eGO 再现了实验观察到的平衡解离常数变化：对于 PDZ2 突变体，模拟结果与实验结果高度一致；而当肽也发生突变时，二者表现出中等程度的一致性。相比之下，单独的结合速率常数和解离速率常数与实验结果的一致性明显较弱。结果表明，multi-eGO 所采用的简化能量景观限制了其对绝对动力学进行定量预测的能力，但仍能保留与相对结合亲和力相关的热力学信息。这些发现表明，multi-eGO 是一种计算效率较高的蛋白质–肽识别方法，并可用于预测保守性突变对结合亲和力的影响及其排序。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750618v1?rss=1

🏷️ 蛋白质-肽相互作用 PDZ结构域 突变效应预测 分子模拟 结合亲和力 粗粒化模型