患者来源的腹水揭示了γδCAR T细胞在卵巢癌样肿瘤微环境中的功能优势

由γδ T细胞工程化构建的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在卵巢癌（OVCA）等实体瘤中的临床获益有限。尽管γδ T细胞能够识别恶性转化并发挥细胞毒作用，这些特性赋予其强大的临床前疗效，却仅产生有限的治疗活性，其差异的基础尚不明确。在本研究中，我们建立了一种由高度炎症性的患者来源恶性腹水和低氧条件组成的体外培养体系，以模拟CAR T细胞在免疫抑制性OVCA肿瘤微环境（TME）中所面临的关键障碍。利用该条件，我们首先证实，在常规（conv）CAR T细胞中存在表达CAR的γδ T细胞，且其增殖能力高于γδ阴性（γδ^neg）T细胞。因此，我们制备了γδCAR T细胞，并与常规（conv）CAR T细胞进行平行比较，评估二者在基因表达和功能方面的差异。在类TME条件下，γδCAR T细胞的存活率较低，但其表现始终优于convCAR T细胞，具体表现为更有利的基因表达谱、更强的细胞毒性、更佳的细胞因子分泌和脱颗粒能力保持性，以及更高的增殖能力。重要的是，我们鉴定出一种腹水蛋白谱，该蛋白谱对两种细胞类型的存活率产生了相当程度的影响。综上，这些发现揭示了在免疫抑制性OVCA类TME条件下，γδCAR T细胞相较于convCAR T细胞所具有的特定功能优势，同时也表明二者面临不同的细胞适应性限制，为深入认识γδCAR T细胞的应用及其局限性提供了重要见解。

由γδ T细胞工程化获得的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在卵巢癌（OVCA）等实体瘤中显示出有限的临床获益。尽管γδ T细胞能够识别恶性转化并发挥细胞毒性，但这些特性虽赋予其强大的临床前疗效，却仅产生有限的治疗活性；造成这一差异的基础仍不清楚。在本研究中，我们建立了一种离体培养体系，该体系由具有高度炎症性的患者来源恶性腹水和低氧条件组成，用于模拟CAR T细胞在免疫抑制性OVCA肿瘤微环境（TME）中所面临的关键障碍。利用该培养条件，我们首先证实，在常规（conv）CAR T细胞中存在表达CAR的γδ T细胞，且其增殖能力高于γδ阴性（γδneg）T细胞。因此，我们制备了γδCAR T细胞，并与常规（conv）CAR T细胞进行平行比较，评估两者在基因表达和功能方面的差异。在类TME条件下，γδCAR T细胞的存活率较低，但其表现始终优于convCAR T细胞，呈现出更有利的基因表达谱、更强的细胞毒性、更好的细胞因子分泌和脱颗粒能力保持性，以及更高的增殖能力。重要的是，我们还鉴定出一种腹水蛋白谱，该蛋白谱对两类细胞的存活率产生了相似的影响。综上，这些发现揭示了在免疫抑制性OVCA类TME条件下，γδCAR T细胞相较于convCAR T细胞所具有的特定功能优势，同时也表明两者面临不同的细胞适应性限制，为深入认识γδCAR T细胞的应用及其局限性提供了重要依据。

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