单细胞剪接异构体的使用揭示了细胞身份与衰老的不同维度

可变剪接极大地拓展了人类基因组所编码基因产物的多样性。单细胞转录组图谱已通过基因层面的表达对人类细胞类型进行了表征，但短读长测序限制了对全长异构体及其功能后果的解析能力。在此，我们构建了一个跨组织的单细胞长读长异构体图谱，涵盖26种人类组织。我们鉴定出数十万个新型异构体及其细胞类型特异性使用模式，并发现，超过三分之一的表达异构体并不存在于现有参考数据库中。进一步地，我们证明，异构体使用模式是细胞身份的一个具有结构性且可量化的维度，并且区别于基因表达。将这一框架应用于细胞衰老研究后，我们在单个细胞中解析了CDKN2A基因座产生的p16^INK4a和p14^ARF转录本，并揭示了与p16^INK4a衰老程序相关的、依赖细胞类型的异构体重塑。这一异构体分辨率的单细胞图谱为解析细胞衰老及其他生物学过程中的异构体调控逻辑提供了一个灵活的框架。

可变剪接极大地扩展了人类基因组所编码基因产物的多样性。单细胞转录组图谱通过基因水平的表达特征刻画了人类细胞类型，但短读长测序限制了对全长异构体及其功能后果的解析能力。在此，我们构建了一个跨组织的单细胞长读长异构体图谱，涵盖26种人类组织。我们鉴定出数十万个新型异构体及其细胞类型特异性使用模式，并发现超过三分之一的表达异构体并不存在于现有参考数据库中。进一步研究表明，异构体使用是细胞身份的一种具有结构性且可测量的维度，并且不同于基因表达。将这一框架应用于细胞衰老研究，我们在单个细胞中解析了CDKN2A基因座产生的p16^INK4a和p14^ARF转录本，并揭示了与p16^INK4a衰老程序相关的、依赖细胞类型的异构体重塑。该异构体分辨率单细胞图谱为解析衰老及其他生物学过程中异构体调控的细胞逻辑提供了一个灵活的框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.748700v1?rss=1

🏷️ 单细胞长读长测序 可变剪接 转录本异构体 细胞身份 细胞衰老 CDKN2A基因座