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背景：VEXAS综合征是一种成人起病的自身炎症性疾病，由体细胞UBA1突变引起。据报道，携带UBA1突变的髓系细胞对炎症性细胞死亡的易感性增加；然而，这一表型的潜在机制以及细胞死亡增强所产生的细胞外后果仍未得到充分阐明。 方法：通过CRISPR/Cas9介导的基因组编辑，将疾病相关的UBA1 M41突变导入U937细胞。随后对所得细胞进行基因组学、分子和功能分析，重点考察UBA1相关的细胞表型、细胞死亡信号以及损伤相关分子模式（DAMPs）的细胞外释放。 结果：基因组编辑获得了能够在标准培养条件下维持的UBA1突变细胞，并再现了多种与VEXAS综合征相关的分子和细胞特征。长读长测序显示，一条等位基因上存在预期的UBA1 M41突变，而另一条等位基因上存在由CRISPR/Cas9诱导的靶位点基因组缺失。突变细胞表现出UBA1b表达减少、UBA1c表达增加、明显的细胞质空泡化、增殖能力下降以及基础细胞死亡增加。在有利于凋亡或程序性坏死的条件下，突变细胞对TNF诱导的细胞死亡也表现出增强的易感性。机制分析表明，凋亡和程序性坏死信号均增强，同时RIPK1、RIPK3和MLKL的基础丰度升高。在半胱天冬酶受到抑制的条件下，药理学抑制RIPK1、RIPK3或MLKL均可减轻细胞膜通透化。细胞死亡增强伴随着ATP、HMGB1和S100A8/A9细胞外释放增加。 结论：我们建立并表征了一种可维持培养的UBA1突变人髓系细胞模型，该模型再现了多种与VEXAS综合征相关的分子和细胞特征。利用这一模型，我们证实UBA1功能障碍与对TNF依赖性凋亡和程序性坏死的易感性增强，以及多种DAMPs细胞外释放增加相关。这些发现揭示了UBA1功能障碍所导致的细胞后果，并为进一步开展VEXAS综合征机制研究建立了一个易于操作的实验平台。
背景：VEXAS综合征是一种成年起病的自身炎症性疾病，由体细胞UBA1突变所致。据报道，携带UBA1突变的髓系细胞对炎症性细胞死亡的易感性增加；然而，这一表型的潜在机制以及细胞死亡增强所产生的细胞外后果仍未得到充分阐明。
方法：采用CRISPR/Cas9介导的基因组编辑，将疾病相关的UBA1 M41突变引入U937细胞。随后通过基因组学、分子和功能分析对所得细胞进行表征，重点考察UBA1相关的细胞表型、细胞死亡信号传导以及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的细胞外释放。
结果：基因组编辑获得了可在标准培养条件下维持的UBA1突变细胞，并重现了与VEXAS综合征相关的多种分子和细胞特征。长读长测序显示，一条等位基因携带预期的UBA1 M41突变，另一条等位基因则存在由CRISPR/Cas9诱导的靶向基因组缺失。突变细胞表现出UBA1b表达减少、UBA1c表达增加、显著的细胞质空泡化、增殖能力下降以及基础细胞死亡增加。在有利于凋亡或程序性坏死的条件下，突变细胞对TNF诱导的细胞死亡也表现出增强的易感性。机制分析显示，凋亡和程序性坏死信号均增强，同时RIPK1、RIPK3和MLKL的基础水平升高。在抑制半胱天冬酶的条件下，对RIPK1、RIPK3或MLKL进行药理学抑制可减弱细胞膜通透化。细胞死亡增强伴随着ATP、HMGB1和S100A8/A9向细胞外释放增加。
结论：我们构建并表征了一种可持续培养的人髓系UBA1突变模型，该模型重现了与VEXAS综合征相关的多种分子和细胞特征。利用这一模型，我们证明UBA1功能障碍与对TNF依赖性凋亡和程序性坏死细胞死亡的易感性增强，以及多种DAMPs细胞外释放增加相关。这些发现阐明了UBA1功能障碍所致的细胞后果，并建立了一个便于开展实验的研究平台，可用于进一步探究VEXAS综合征的机制。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749759v1?rss=1
🏷️ VEXAS综合征 UBA1突变 髓系细胞模型 TNF诱导细胞死亡 程序性坏死 损伤相关分子模式