PHACTn 实现无需训练且不依赖上下文的全基因组核苷酸变异耐受性推断

在整个人类基因组范围内准确预测单核苷酸变异（SNV）的耐受性，仍然是计算基因组学领域的一项根本性挑战，尤其是在非编码区域，因为这些区域的调控景观十分广阔且尚未得到充分理解。机器学习分类器容易受到数据循环性和人口统计学偏倚的影响，而基因组语言模型则需要巨大的计算资源，且生物学可解释性有限。在此，我们提出 PHACTn（Phylogeny-Aware Computing of Tolerance for nucleotide variants，基于系统发育的核苷酸变异耐受性计算），这是一种无需训练、参数极少的方法，通过遍历哺乳动物系统发育树，并对观测到的替换与查询物种之间的距离所体现的进化独立性进行显式建模，从而推断核苷酸变异的耐受性。PHACTn 仅使用 4 个具有可解释性的参数，无需训练，也不要求 GPU，在 ClinVar 收录的非编码变异以及从 OMIM 收录的、可能导致特定孟德尔疾病的非编码变异上，其性能均优于所有接受评估的工具。此外，在基于比对的推断具有信息性的范围内的变异上，PHACTn 也达到了当前最先进的性能。这些结果表明，原则性概率系统发育建模能够捕捉大规模序列模型未能恢复的进化约束信号，为全基因组变异效应预测提供了一种强大、易于使用且机制透明的替代方案。

在整个人类基因组范围内准确预测单核苷酸变异（SNV）的耐受性，仍然是计算基因组学面临的一个根本性挑战，尤其是在非编码区域，因为这些区域的调控图谱十分庞大且尚未得到充分理解。机器学习分类器易受数据循环和人口统计学偏倚的影响，而基因组语言模型则需要海量计算资源，同时几乎无法提供生物学可解释性。在此，我们提出 PHACTn（Phylogeny-Aware Computing of Tolerance for nucleotide variants，系统发育感知的核苷酸变异耐受性计算），这是一种无需训练、参数极少的方法。该方法通过遍历哺乳动物系统发育树，并显式建模观测到的替换之间的进化独立性及其与查询物种之间的距离，来推断核苷酸变异的耐受性。PHACTn 仅需 4 个具有可解释性的参数，无需训练，也不需要 GPU；在从 ClinVar 收集的非编码变异，以及从 OMIM 收集的、可能导致特定孟德尔疾病的非编码变异上，其性能均优于所有评估工具。此外，在处于基于比对推断有效信息范围内的变异上，该方法还达到了最先进的性能。这些结果表明，严谨的概率系统发育建模能够捕捉大规模序列模型未能恢复的进化约束信号，为全基因组变异效应预测提供了一种强大、易于获取且具有机制透明性的替代方案。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.08.750126v1?rss=1

🏷️ 核苷酸变异耐受性 非编码变异 系统发育建模 变异效应预测 计算基因组学