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摘要 **动机：** 抗体是一类重要的治疗性分子，其对靶抗原的识别主要由互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs）介导，因此，抗原条件化的CDR设计是抗体工程中的核心问题。近年来，生成式方法已实现抗原条件化的CDR序列与结构协同设计，但其捕获局部界面异质性的能力有限，且在采样过程中缺乏显式的基于能量的引导，这可能导致不利的抗体–抗原相互作用能。克服这些局限需要能够通过自适应路由更好地表征多样化界面环境，并融入力学引导以促使采样趋向能量上更有利构象的方法。 **结果：** 我们提出了ForceFlowAb，这是一种面向抗原条件化CDR序列–结构协同设计的物理感知混合专家流匹配框架。该框架通过专门化的专家路由对异质界面环境进行建模，并在采样过程中应用可微分力场引导，使CDR生成趋向能量上更有利的构象。在CDR-H3设计中，与FlowDesign和Diffab相比，ForceFlowAb获得了更有利的抗体–抗原相互作用能，其改进率（improvement rates，IMP）分别为46.5%、35.0%和35.5%。在同时设计六个CDR时，ForceFlowAb同样优于Diffab，IMP值分别为16%和9%。这些结果表明，界面自适应建模与基于能量的引导具有互补作用：前者能够捕获结合模式的多样性，后者则利用物理约束确保生物物理可行性。 **可用性与实现：** Web服务器可通过http://zhanglab-bioinf.com/ForceFlowAb免费访问。源代码和实现可通过https://github.com/iobio-zjut/ForceFlowAb获取。 **联系方式：** zgj@zjut.edu.cn **补充信息：** 补充数据可在线获取，网址为Bioinformatics。
zgj{at}zjut.edu.cn
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研究动机：抗体是一类重要的治疗性分子，其对靶抗原的识别主要由互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs）介导，因此，抗原条件化的 CDR 设计是抗体工程中的核心问题。近年来，生成式方法已实现抗原条件化的 CDR 序列与结构协同设计，但其捕捉局部界面异质性的能力有限，且在采样过程中缺乏显式的基于能量的引导，这可能导致不利的抗体–抗原相互作用能。克服这些局限需要采用能够通过自适应路由更好地表征多样化界面环境的方法，并在采样过程中融入物理引导，使其朝向能量更有利的构象演化。
研究结果：我们提出了 ForceFlowAb，这是一种面向抗原条件化 CDR 序列–结构协同设计的物理感知混合专家流匹配框架。该框架通过专门化的专家路由对异质界面环境进行建模，并在采样过程中施加可微分的力场引导，以引导 CDR 生成趋向能量更有利的构象。在 CDR-H3 设计任务中，与 FlowDesign 和 Diffab 相比，ForceFlowAb 获得了更有利的抗体–抗原相互作用能，其改进率（improvement rate，IMP）分别为 46.5% 对 35.0% 和 35.5%。在同时设计六个 CDR 的任务中，ForceFlowAb 同样优于 Diffab，其 IMP 值分别为 16% 和 9%。这些结果表明，界面自适应建模与基于能量的引导具有互补作用：前者能够捕捉结合模式的多样性，后者则利用物理约束确保生物物理可行性。
可用性与实现：该网络服务器可通过 http://zhanglab-bioinf.com/ForceFlowAb 免费访问。源代码及实现可通过 https://github.com/iobio-zjut/ForceFlowAb 获取。
联系人：zgj{at}zjut.edu.cn
补充信息：补充数据可在 Bioinformatics 在线获取。
利益冲突声明 基金信息声明 中国国家重点研发计划 ，2022ZD0115103 中国国家自然科学基金 ，62573386 浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划 ，2025C01190 浙江省高层次人才特殊支持计划 ，2023R5248
版权 本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026年9月14日。
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ForceFlowAb：用于抗体 CDR 设计的物理感知混合专家流匹配模型
Zonghui Li ， Zexin Lv ， Guijun Zhang
bioRxiv 2026.09.07.749983； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749983
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ForceFlowAb：用于抗体 CDR 设计的物理感知混合专家流匹配模型
Zonghui Li ， Zexin Lv ， Guijun Zhang
bioRxiv 2026.09.07.749983； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749983
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749983v1?rss=1
🏷️ 抗体CDR设计 抗原条件化生成 流匹配模型 混合专家模型 物理引导采样 抗体-抗原相互作用