阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的特征包括异常的β-淀粉样蛋白和tau蛋白聚集、神经炎症、脱髓鞘以及神经变性，这些病理过程均与细胞特异性基因表达特征的变化相关。在驱动细胞类型特异性转录变化的机制中，组蛋白乙酰化在调控基因活性方面发挥着核心作用。尽管组蛋白乙酰化的全局性改变已被认为与AD有关，但不同细胞类型对这些表观遗传变化的具体贡献仍知之甚少。为解析AD发病过程中基因调控的细胞类型特异性变化，我们对晚期AD患者和无痴呆对照者前额叶皮层中的小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元进行了组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）图谱分析。在AD中，少突胶质细胞表现出数量最多的差异性H3K27ac区域，其次为小胶质细胞。在纯化的小胶质细胞中，与差异性H3K27ac区域最近的基因富集于吞噬作用、脂质代谢、炎症以及疾病相关细胞状态特征基因。基因网络分析显示，AD小胶质细胞中的稳态基因下调，而免疫激活相关基因上调，其中包括脂质处理和单核细胞来源巨噬细胞的特征。少突胶质细胞共调控区域提示，AD中MHC I类抗原呈递增强，并且神经元与少突胶质细胞之间的相互作用发生改变。我们鉴定出H3K27ac等位基因特异性变异（allele-specific variants，ASVs），其在小胶质细胞和神经元中富集于内吞-溶酶体系统及泛素-蛋白酶体相关基因附近。ASVs与AD全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）风险位点相重合，包括少突胶质细胞中的CLU和小胶质细胞中的HLA-DRB1。DNA基序分析鉴定出可能驱动AD胶质细胞失调的转录因子，包括与溶酶体相关的MITF、Cap’n’collar（CNC）家族成员（BACH1和NFE2），以及小胶质细胞中的AP-1激活。在人类小胶质细胞中，MITF蛋白的DNA结合定位于溶酶体相关基因，并富集于AD中上调的H3K27ac区域以及疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）基因附近。综上，这些研究结果表明，溶酶体功能障碍以及由MITF介导的上游转录调控，可能是AD小胶质细胞中的关键过程。
阿尔茨海默病（AD）的特征包括异常的β-淀粉样蛋白和tau蛋白聚集、神经炎症、脱髓鞘和神经变性；这些变化均与细胞特异性基因表达特征的改变有关。在驱动细胞类型特异性转录变化的机制中，组蛋白乙酰化在调控基因活性方面发挥着核心作用。尽管已有研究表明AD中存在组蛋白乙酰化的全局性改变，但不同细胞类型对这些表观遗传变化的具体贡献仍知之甚少。为解析AD发病过程中细胞类型特异性的基因调控变化，我们对晚期AD患者和非痴呆对照者前额叶皮质中的小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元进行了组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）谱分析。在AD中，少突胶质细胞具有数量最多的差异性H3K27ac区域，其次为小胶质细胞。在纯化的小胶质细胞中，与差异性H3K27ac区域最近的基因富集于吞噬作用、脂质处理、炎症以及疾病相关细胞状态特征基因。基因网络分析显示，AD小胶质细胞中的稳态基因表达下调，而免疫激活相关基因表达上调，其中包括脂质处理特征和单核细胞来源巨噬细胞特征。少突胶质细胞共调控区域提示，AD中MHC I类抗原呈递增强，且神经元—少突胶质细胞相互作用发生改变。我们鉴定出H3K27ac等位基因特异性变异（ASV），其在小胶质细胞和神经元中富集于与内溶酶体系统及泛素-蛋白酶体相关基因附近。ASV与AD全基因组关联研究（GWAS）风险位点相重合，其中包括少突胶质细胞中的CLU和小胶质细胞中的HLA-DRB1。DNA基序分析鉴定出可能驱动AD中胶质细胞失调的转录因子，包括与溶酶体相关的MITF、Cap’n’collar（CNC）家族成员（BACH1和NFE2）以及小胶质细胞中的AP-1激活。在人小胶质细胞中，MITF蛋白的DNA结合定位于溶酶体相关基因，并富集于AD中上调的H3K27ac区域以及疾病相关小胶质细胞（DAM）基因附近。综上，这些发现表明，溶酶体功能障碍以及通过MITF介导的上游转录调控可能是AD小胶质细胞中的关键过程。
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🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 组蛋白乙酰化 表观遗传调控 MITF转录因子 疾病相关小胶质细胞