回肠Gpbar1通过“迷走神经-孤束核-室旁核”GABA能轴调控抑郁表型

抑郁症是一种典型的精神疾病，但肠道代谢信号是否驱动中枢神经环路仍不明确。在此，我们发现回肠肠神经元中的 Gpbar1 是一个此前未被识别的外周节点，通过依赖迷走神经的孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）—室旁核（paraventricular nucleus，PVN）信号轴协调肠—脑通信，从而抑制抑郁样行为。肠神经丛中的 Gpbar1 主要表达于一个 GAD1 阳性的 GABA 能神经元亚群。慢性束缚应激抑制 Gpbar1 的表达，并诱导回肠和下丘脑发生糖酵解重编程及线粒体功能障碍。口服 Gpbar1 激动剂 INT-777 可通过增强回肠 mTOR/HIF-1α 信号以及改变糖酵解相关代谢物，逆转下丘脑 HK2/TOM20 的异常变化和行为学异常；而膈下迷走神经切断术或通过化学遗传学沉默 PVN GABA 能神经元，则可特异性地消除这一作用。我们的研究确立了回肠 Gpbar1 作为一种来源于肠道的代谢感受器，能够激活特定的迷走神经—脑干—下丘脑抑制性环路，从而调控抑郁表型；这一发现将抗抑郁机制的研究路径由以脑为中心转向由肠道发起，并揭示了一种可绕过难以干预的中枢脑靶向治疗的、具有吸引力的外周治疗策略。

抑郁症是一种典型的精神疾病，但肠道代谢信号是否驱动中枢神经环路仍不明确。在本研究中，我们发现回肠肠神经元Gpbar1是此前未被认识的外周节点，可通过依赖迷走神经的孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）-室旁核（paraventricular nucleus，PVN）信号轴协调肠-脑通信，从而抑制抑郁样行为。肠神经丛中的Gpbar1主要表达于GAD1阳性的GABA能神经元亚群。慢性束缚应激抑制Gpbar1的表达，并诱导回肠和下丘脑发生糖酵解重编程及线粒体功能障碍。口服Gpbar1激动剂INT-777可通过增强回肠mTOR/HIF-1α信号及改变糖酵解相关代谢物，逆转下丘脑HK2/TOM20的异常变化和行为学异常；而在膈下迷走神经切断或通过化学遗传学方法沉默PVN GABA能神经元后，这一效应则特异性消失。我们的研究表明，回肠Gpbar1是一种源自肠道的代谢传感器，能够激活一条明确的迷走神经-脑干-下丘脑抑制性环路，从而调控抑郁表型；这一发现将抗抑郁机制的研究路径从以脑为中心转向以肠道起始，并揭示了一种绕过难以干预的中枢脑靶向治疗的、具有吸引力的外周治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749749v1?rss=1

🏷️ 肠脑轴 Gpbar1信号 迷走神经通路 GABA能神经环路 抑郁样行为 糖酵解重编程