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肥胖是一种能量平衡紊乱所致的慢性疾病，持久的体重管理仍是尚未满足的临床需求。厌食治疗药物（如肠促胰素类似物）的应用日益增加，这尤其凸显了开发能够在有效药物治疗终止后维持减重效果的疗法的必要性。磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制可在临床前模型中增加能量消耗并促进白色脂肪组织棕色化，为其治疗应用提供了机制学依据。研究者在雄性饮食诱导肥胖的C57BL/6J小鼠中开展了两项互补性研究，以评估其药理活性。在为期21天的剂量-反应研究中，口服生物利用度高且外周限制性的PDE10A抑制剂BEN-8744在所有测试剂量下均显著减轻了相对于赋形剂对照组的体重增加。在为期40天的体重维持研究中，预先接受司美格鲁肽治疗的小鼠随后改用仅含赋形剂的处理、BEN-8744、可透过血脑屏障的PDE10A抑制剂mardepodect，或继续使用司美格鲁肽。与继续使用司美格鲁肽相比，mardepodect的效果相当，均可显著抑制摄食和体重增加。BEN-8744组的体重增加在数值上低于赋形剂对照组，但差异未达到统计学显著性。与mardepodect治疗不同，BEN-8744也未能显著改善葡萄糖耐量或血清胰岛素水平。这些研究结果表明，BEN-8744可通过一种与能量消耗增加相一致、且独立于摄食的机制发挥药理活性，但其疗效相较于额外的中枢性PDE10A抑制作用较为有限。中枢性PDE10A靶点的充分结合是实现持久抗肥胖作用的必要条件。
司美格鲁肽停药后饮食诱导肥胖小鼠体重增加的中枢与外周 PDE10A 抑制作用比较 | bioRxiv
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司美格鲁肽停药后饮食诱导肥胖小鼠体重增加的中枢与外周 PDE10A 抑制作用比较
James F E Grey 、 Bradleigh Whitton 、 Kenneth Mulvaney
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749896
James F E Grey BenevolentAI 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 许可，允许其展示本预印本。
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发布于 2026 年 9 月 14 日。
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James F E Grey 、 Bradleigh Whitton 、 Kenneth Mulvaney
bioRxiv 2026.09.07.749896； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749896
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James F E Grey 、 Bradleigh Whitton 、 Kenneth Mulvaney
bioRxiv 2026.09.07.749896； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749896
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749896v1?rss=1
🏷️ 肥胖小鼠模型 PDE10A抑制剂 司美格鲁肽停药 体重维持 能量消耗 中枢与外周药理作用