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在转移过程中，肿瘤细胞反复暴露于机械应力，可能驱动其产生稳定的形态学和生理学变化。我们此前发现，经过10轮受限迁移的A375人黑色素瘤细胞（“Bottom-10细胞”）相较于初始亲本A375细胞，表现出显著增强的迁移能力，并伴随H3K9me3重新定位、转录重塑以及染色质区室变化。由于这些表型能够跨细胞分裂持续存在，我们推测其由特定的表观遗传机制驱动并维持。在本研究中，我们通过CUT&RUN对候选组蛋白修饰进行了分析，并应用计算模型鉴定能够解释区室转换的组蛋白标记。在亲本细胞中，H3K9me3和H3K4me1分别能够强烈预测B区室和A区室中基因组位点的稳定性。相比之下，H3K27me3的变化能够动态预测受限迁移后A区室向B区室的转换。与此一致的是，在Bottom-10细胞群体与亲本细胞群体之间，H3K27me3富集的改变与差异调控基因及染色质区室变化均存在相关性。因此，我们进一步检验了抑制H3K27me3沉积是否会改变细胞的迁移潜能和/或增强迁移表型的“记忆”。抑制EZH1/2总体上降低了迁移效率，且对受限迁移的影响强于非受限迁移。这种降低伴随着基因组H3K27me3富集减少，以及Bottom-10细胞中部分区室变化的逆转。然而，急性处理并未持久逆转Bottom-10细胞的高迁移表型；药物去除后，细胞恢复至其初始状态。在连续多轮受限迁移过程中进行长期抑制，则显著降低了能够完成迁移的细胞比例。值得注意的是，尽管急性抑制通常倾向于阻止典型Bottom-10细胞H3K27me3及区室变化的形成，那些在长期EZH抑制条件下仍能迁移的细胞似乎逃逸了处理作用，并获得了许多典型的Bottom-10细胞H3K27me3及区室变化。总体而言，这些结果突出了H3K27me3在建立和维持受限迁移诱导的三维基因组变化中的关键作用。
在转移过程中，肿瘤细胞反复暴露于机械应力可驱动其发生稳定的形态学和生理学变化。我们此前发现，经历10轮受限迁移的人A375黑色素瘤细胞（“Bottom-10细胞”）与初始亲本A375细胞相比，迁移能力显著增强，并表现出H3K9me3重新定位、转录重塑以及染色质区室变化。由于这些表型可跨细胞分裂持续存在，我们推测其由特定的表观遗传机制驱动并维持。在本研究中，我们通过CUT&RUN对候选组蛋白修饰进行了分析，并应用计算模型鉴定能够解释区室转换的组蛋白标记。在亲本细胞中，H3K9me3和H3K4me1分别能够强烈预测B区室和A区室中基因组位点的稳定性。相比之下，H3K27me3的变化能够动态预测受限迁移后A区室向B区室的转换。与此一致，H3K27me3富集的改变同时与差异调控基因以及Bottom-10细胞和亲本细胞群体之间的染色质区室变化相关。因此，我们进一步检验了抑制H3K27me3沉积是否会改变细胞的迁移潜能和/或增强迁移表型的“记忆”。抑制EZH1/2总体上降低了迁移效率，并且对受限迁移的影响强于对非受限迁移的影响。该迁移能力的下降伴随着基因组H3K27me3富集减少，以及Bottom-10细胞中部分区室变化的逆转。然而，短期处理并未持久逆转Bottom-10细胞的高迁移表型；药物去除后，细胞恢复至其初始状态。在连续多轮受限迁移过程中实施长期抑制，则显著降低了能够完成迁移的细胞比例。值得注意的是，尽管急性抑制通常倾向于阻止典型变化的形成，那些在长期EZH抑制条件下仍能迁移的细胞似乎逃避了治疗，并获得了许多典型的Bottom-10细胞H3K27me3及染色质区室变化。总体而言，这些结果表明，H3K27me3是建立并维持受限迁移诱导的三维基因组变化的关键因素。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.751064v1?rss=1
🏷️ 表观遗传调控 H3K27me3 三维基因组 黑色素瘤 受限迁移 EZH1/2抑制