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成功的胞内递送要求纳米载体黏附于细胞膜，随后被膜包裹并内吞，最终在降解之前释放到细胞质中。尽管前几个步骤已得到广泛研究，纳米载体的胞内释放所受关注相对较少，其机制仍未得到充分理解。为理解控制胞内释放的物理机制，我们采用粗粒化模拟研究纳米载体（半径分别为 \(4.5\sigma\) 和 \(7\sigma\)）从脂质囊泡中逃逸的过程。我们使用元粒子模型表征纳米载体，并采用三珠 Cooke–Deserno 模型表征膜结构。从完全内吞的状态出发，我们系统地改变纳米颗粒与脂质头基之间的排斥作用，并比较三种释放情景：被动释放、由局限于颗粒内部的类药物源产生的局域内向外活性，以及分布于整个纳米颗粒上的活性。弹性能分析表明，在无张力膜中，逃逸需要跨越较大的孔扩张能垒：对于较小颗粒，能垒约为 \(68k_{\mathrm{B}}T\)；对于较大颗粒，约为 \(110k_{\mathrm{B}}T\)，因此被动释放在热力学上极不可能发生。我们的结果显示，尽管如此，较小颗粒仍可在排斥作用超过某一阈值后实现逃逸；而较大颗粒则仍被困在亚稳态中，在该状态下局部膜孔虽会形成，却无法扩张至超过颗粒直径，从而无法实现成功释放。引入活性会降低成核能垒并促进膜孔更早开启，但其有效性取决于活性的施加方式：局域内部源能够促进较小颗粒的释放，却不足以系统性地释放较大颗粒；相比之下，分布于整个纳米颗粒上的活性即使在较大颗粒的情形下也能驱动其完全释放。这些结果表明，能否实现有效逃逸取决于所形成的膜孔是否能够演化为几何上可通行的释放路径，从而为利用纳米载体进行胞内递送提供了物理设计原则。
成功的细胞内递送要求纳米载体先黏附于细胞膜，随后被膜包裹并内化，最终在降解之前释放到细胞质中。尽管前几个步骤已得到深入研究，纳米载体的细胞内释放受到的关注相对较少，相关机制仍缺乏充分理解。为阐明调控细胞内释放的物理机制，我们采用粗粒化模拟研究了纳米载体（半径分别为 4.5σ 和 7σ）从脂质囊泡中逃逸的过程。我们使用元粒子模型表示纳米载体，并采用三珠 Cooke–Deserno 模型表示膜结构。以完全内吞状态为初始状态，我们系统地改变纳米颗粒与脂质头基之间的排斥作用，并比较三种释放情景：被动释放、局限于颗粒内部类药物源所产生的局部由内向外活性，以及分布于整个纳米颗粒上的活性。弹性能分析表明，在无张力膜中，逃逸需要跨越较大的孔扩张能垒：较小颗粒约为 68kBT，较大颗粒约为 110kBT，因此被动释放在热力学上极不可能发生。我们的结果显示，尽管如此，较小颗粒在排斥作用超过某一阈值后仍可实现逃逸；而较大颗粒则会被困于亚稳态，在该状态下局部膜孔形成，但无法扩张至超过颗粒直径，从而无法实现成功释放。引入活性可降低成核能垒并促进孔的提前开启，但其有效性取决于活性的施加方式：局部内部源能够促进较小颗粒的释放，却不足以使较大颗粒实现系统性释放；相比之下，分布于整个纳米颗粒上的活性即使在较大颗粒的情况下也能驱动其完全释放。这些结果表明，有效逃逸取决于所形成的孔是否能够演化为几何上可通行的释放路径，从而为利用纳米载体进行细胞内递送提供了物理设计原则。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750319v1?rss=1
🏷️ 纳米颗粒胞内释放 膜孔成核与扩展 粗粒化模拟 脂质囊泡 主动膜逃逸