蛋白质降解中的分子编辑：从双靶向 NSD2/GSPT1 降解剂到 NSD2 选择性 PROTAC 和 GSPT1 选择性分子胶

分子编辑源于合成化学，已成为药物化学中用于结构优化的有力工具，但在靶向蛋白降解领域仍未得到充分应用。在此，我们通过利用NSD2降解剂LLC0424与GSPT1新底物的结合特性，展示了分子编辑的应用价值，并由此生成了两种结构类似但作用机制不同的分子：424-ND，一种对NSD2具有选择性的PROTAC；以及424-GD，一种对GSPT1具有选择性的分子胶。424-ND以CRBN和蛋白酶体依赖的方式选择性驱动NSD2降解，并在前列腺癌细胞中抑制雄激素受体（AR）信号传导。424-GD则诱导GSPT1的选择性降解，并显著上调整合应激反应标志物ATF4和ATF3。生物层干涉测量显示，在NSD2或GSPT1存在时，两者的三元复合物协同性特征存在差异，并且与观察到的偏向性降解活性直接相关。进一步的分子动力学和元动力学模拟表明，这些化合物可形成不同的低能构象系综，并呈现不同的空间取向，这可能是其协同性和选择性存在差异的基础。这些发现不仅提供了针对NSD2和GSPT1的高选择性化学探针，也证明了分子编辑能够实现对靶标选择性的精准调控，为调节靶向蛋白降解中的选择性提供了一种具有普适性的策略。

分子编辑源于合成化学，已成为药物化学中用于结构优化的有力工具，但在靶向蛋白质降解领域仍未得到充分应用。在本研究中，我们通过利用NSD2降解剂LLC0424与GSPT1新底物的结合特性，展示了分子编辑的应用价值，并由此构建了两种结构类似但作用机制截然不同的分子：424-ND，一种对NSD2具有选择性的PROTAC；以及424-GD，一种对GSPT1具有选择性的分子胶。424-ND以CRBN和蛋白酶体依赖的方式选择性诱导NSD2降解，并在前列腺癌细胞中发挥功能性抑制雄激素受体（AR）信号通路的作用。424-GD则诱导GSPT1的选择性降解，并显著上调整合应激反应标志物ATF4和ATF3。生物层干涉测量显示，在NSD2或GSPT1存在的情况下，两者形成的三元复合物表现出不同的协同性特征，且该特征与观察到的偏向性降解活性直接相关。进一步的分子动力学和元动力学模拟表明，这些化合物可采取具有不同空间取向的不同低能构象集合，这可能是其协同性和选择性差异的基础。这些研究结果不仅提供了对NSD2和GSPT1具有高度选择性的化学探针，还证明分子编辑能够实现对靶标选择性的精准调控，为调节靶向蛋白质降解中的选择性提供了一种具有普适性的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750440v1?rss=1

🏷️ 靶向蛋白降解 PROTAC 分子胶 分子编辑 NSD2/GSPT1选择性 三元复合物协同性