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蛋白激酶是肿瘤学及其他领域中最受广泛研究的治疗靶点之一，但选择性问题在很大程度上仍未解决；约有536个Manning激酶结构域共享一个保守的ATP结合口袋，因此很难在不作用于其他激酶的情况下仅靶向其中一个。利用单个激酶或狭窄激酶亚家族所特有构象状态的变构结合模式，为实现选择性提供了一条原则性路径。然而，由于缺乏覆盖整个激酶组的变构口袋结构图谱，这些结合模式的转化潜力受到限制。在本研究中，我们构建了一个由机器学习引导的结构图谱，涵盖11,945个激酶抑制剂复合物；通过训练基于口袋残基与配体相互作用的极端随机树分类器，对全部七种经典结合模式进行归类，并以药理学精度解析变构结合亚类。我们的结构分析显示，约303个Manning激酶结构域已有已知抑制剂与其结合，占Manning激酶结构域总数的约56.5%；在这些激酶中，仅有26%（78种激酶）受到非ATP竞争性变构抑制剂的靶向，表明仍存在大量尚未探索的药理学空间。将这些分类结果与Manning激酶组系统发育关系整合后，我们证明，进化上的接近程度是共享变构口袋可及性的统计学显著预测因子。由于功能相似的靶点具有相似的构象动力学和相似的可成药口袋，“系统发育可成药性迁移”可作为一种强有力的信号，用于判断给定激酶能否通过变构抑制剂进行靶向。此外，本研究重新定位了激酶组系统发育关系图谱，将其视为一幅药理学机会地图，并为针对研究不足的激酶组开展药物发现项目提供了可重复使用的预测框架，涵盖正构抑制剂、变构抑制剂、共价抑制剂、双功能抑制剂以及化学降解剂。
蛋白激酶是肿瘤学及其他领域中受到最广泛研究的治疗靶点之一，但选择性问题在很大程度上仍未得到解决；约有536个Manning激酶结构域共享一个保守的ATP结合口袋，因此难以在不影响其他激酶的情况下仅靶向其中一个。利用单个激酶或狭窄激酶亚家族所特有构象状态的变构结合模式，为实现选择性提供了一条具有理论依据的途径。然而，目前缺乏覆盖整个激酶组的此类口袋结构图谱，限制了其转化应用潜力。在此，我们构建了一个由机器学习指导的结构图谱，涵盖11,945个激酶-抑制剂复合物；通过训练一个极端随机树分类器，基于口袋残基与配体的相互作用对所有七种经典结合模式进行分类，并以药理学精度解析变构亚类。我们的结构分析显示，约303个Manning激酶结构域已有已知抑制剂与其结合，占Manning激酶结构域总数的约56.5%；其中，仅有26%（78种激酶）受到非ATP竞争性变构抑制剂的靶向，表明仍存在大量尚未探索的药理学空间。通过将这些分类结果与Manning激酶组系统发育树相整合，我们证明，进化上的接近程度是共享变构口袋可及性的一个具有统计学显著性的预测指标。由于功能相似的靶点具有相似的构象动力学和相似的可成药口袋，“系统发育可成药性转移”可作为一个强有力的信号，用于识别某一给定激酶是否能够通过变构抑制剂进行靶向。此外，本研究将激酶组系统发育树重新定位为一幅药理学机遇图谱，并为针对研究不足的激酶组开展药物发现项目提供了一个可重复使用的预测框架，涵盖正构抑制剂、变构抑制剂、共价抑制剂、双功能抑制剂以及化学降解剂。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749698v1?rss=1
🏷️ 蛋白激酶组 机器学习 变构抑制剂 可成药口袋 系统发育分析 药物发现