腺苷通过激活嘌呤补救途径和AMP诱导的嘧啶核苷酸生物合成抑制作用损害T细胞功能

细胞外腺苷（ADO）是通过激活A2A受体抑制T细胞的公认免疫检查点介质，然而，ADO发挥作用的细胞内机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，活化的人T细胞通过平衡型核苷转运蛋白1（ENT1）转运细胞外ADO，并通过ATP补救途径对其进行代谢。所生成的ADO代谢物AMP可抑制尿苷一磷酸合成酶（UMPS）——从头嘧啶生物合成中的限速酶，从而导致经传统生物能量代谢途径产生的ATP减少、细胞凋亡增加以及T细胞效应功能受损。流式细胞术和单细胞转录组学分析进一步表明，ADO限制了初始T细胞退出静息状态。ADO所产生的全部效应均可通过使用UMPS抑制剂处理T细胞加以模拟，并可在药理学阻断ENT1或补充尿苷后得到逆转。进一步的分子对接、分子动力学模拟和自由能分析表明，AMP能够占据UMPS的乳清酸核苷5'-单磷酸（OMP）脱羧酶催化位点，并与底物OMP和产物UMP形成相同的锚定接触，从结构层面为AMP直接介导的嘧啶生物合成抑制提供了依据。这些发现表明，ADO的免疫抑制作用不仅超越了经典的腺苷能信号传导，还涉及细胞对ADO的摄取以及对嘌呤和嘧啶代谢的调控。

细胞外腺苷（ADO）是一种公认的免疫检查点介质，可通过激活A2A受体抑制T细胞，但ADO发挥作用的细胞内机制仍缺乏充分认识。在本研究中，我们发现，活化的人T细胞通过平衡型核苷转运体1（ENT1）转运细胞外ADO，并通过ATP补救途径对其进行代谢。所生成的ADO代谢产物AMP可抑制尿苷一磷酸合成酶（UMPS）——从头合成嘧啶的限速酶，导致传统生物能量代谢途径中的ATP生成减少、细胞凋亡增加以及T细胞效应功能受损。流式细胞术和单细胞转录组学分析进一步表明，ADO限制了初始T细胞退出静息状态。对T细胞施用UMPS抑制剂可模拟ADO的所有作用，而药理学阻断ENT1或补充尿苷则可逆转这些作用。此外，分子对接、分子动力学模拟和自由能分析显示，AMP能够占据UMPS的乳清苷-5′-单磷酸（OMP）脱羧酶催化位点，并与底物OMP和产物UMP形成相同的锚定相互作用，从而为AMP直接介导的嘧啶生物合成抑制提供了结构学依据。这些发现表明，ADO的免疫抑制作用不仅超越了经典的腺苷能信号传导，还涉及细胞对ADO的摄取以及对嘌呤和嘧啶代谢的调控。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749884v1?rss=1

🏷️ 腺苷免疫抑制 T细胞功能 嘌呤补救途径 嘧啶核苷酸生物合成 尿苷一磷酸合成酶 核苷转运蛋白ENT1