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Tau蛋白的过度磷酸化是Tau蛋白病的促成因素之一；Tau蛋白病构成了一系列神经退行性疾病，其中包括阿尔茨海默病（AD）。旨在逆转Tau蛋白过度磷酸化的Tau激酶抑制剂或Tau磷酸酶PP2A激活剂，由于主要缺乏对Tau蛋白的选择性，显示出有限的治疗前景。一种有望规避这些局限性的创新策略，是选择性靶向Tau蛋白上磷酸化残基的去磷酸化。在本研究中，我们提供了在内源性水平上靶向去磷酸化磷酸化Tau蛋白的证据，其中包括已知可促进Tau蛋白聚集的磷酸化位点。通过将PPP1CA和PPP2CA亲和力导向型（Ad）磷酸酶募集至Tau蛋白，我们证明，在SK-N-MC神经母细胞瘤细胞中，可对Tau蛋白上的多个磷酸化残基实现高度选择性的靶向去磷酸化，从而促使其稳定地定位于微管上。此外，通过在Tau蛋白和PPP2CA上分别携带bromoTAG和dTAG敲入的细胞中，使用一种称为BDPIC（bromoTAG-dTAG邻近诱导嵌合体）的异双功能分子，我们证明了可对Tau蛋白上的磷酸化残基进行高度选择性的去磷酸化。
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https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749800
Gajanan Sathe
MRC蛋白磷酸化与泛素化研究组，生命科学学院，邓迪大学，邓迪，DD1 5EH，英国
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Tau的过度磷酸化是Tau蛋白病的促成因素之一。Tau蛋白病涵盖一系列神经退行性疾病，其中包括阿尔茨海默病（AD）。用于逆转Tau过度磷酸化的Tau激酶抑制剂或Tau磷酸酶PP2A激活剂，由于缺乏对Tau的选择性，主要表现出有限的治疗前景。一种有望规避这些局限性的创新策略，是选择性靶向Tau上磷酸化残基的去磷酸化。在本研究中，我们提供了在内源性水平上对磷酸化Tau进行靶向去磷酸化的证据，其中包括对已知可促进Tau聚集的磷酸化位点进行去磷酸化。通过将PPP1CA和PPP2CA亲和力定向（Ad）磷酸酶募集至Tau，我们证明，在SK-N-MC神经母细胞瘤细胞中，可以高度选择性地靶向去除Tau上的多个磷酸化残基，从而促进Tau在微管中的稳定。此外，通过在Tau和PPP2CA上分别敲入bromoTAG和dTAG的细胞中使用一种名为BDPIC（bromoTAG-dTAG邻近诱导嵌合体）的双功能分子，我们证明了其能够高度选择性地去除Tau上的磷酸化残基。
利益冲突声明
Sapkota实验室目前或曾经获得来自Amgen Inc.、Boehringer Ingelheim、GlaxoSmithKline和Johnson & Johnson的赞助研究支持。基金资助信息声明
医学研究委员会
，MC_UU_00018/6和MC_UU_00038/6
版权
版权持有人为该预印本的作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
本文根据CC-BY 4.0国际许可协议公开提供。
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发布于2026年9月13日。
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https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749800
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749800v1?rss=1
🏷️ Tau蛋白过度磷酸化 靶向去磷酸化 微管结合 蛋白磷酸酶募集 tau蛋白病 邻近诱导嵌合体