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突触小泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）家族是一组高度保守的跨膜糖蛋白，其成员之间的序列一致性约为70%。SV2A和SV2B广泛分布于全脑，而SV2C是该家族中进化上最古老的成员，主要存在于基底神经节的多巴胺能脑区。全基因组关联研究已将SV2C与帕金森病联系起来；SV2C似乎能够增强多巴胺在突触小泡中的储存，但其作用机制尚不清楚。SV2是拉西坦类抗癫痫药物的靶标，而SV2A特异性配体已被广泛用于治疗癫痫。近年来，已有数种SV2C特异性配体被开发出来，但配体特异性的结构基础仍不明确。进一步了解SV2C的结构、功能和药理学特性，可能有助于开发针对癫痫、帕金森病及其他多巴胺相关疾病的更具靶向性的治疗方法。在本研究中，我们解析了脱辅基状态SV2C、与高亲和力非选择性SV2配体padsevonil结合的SV2C、与SV2C选择性配体UCB-F结合的SV2C，以及与SV2A选择性配体plosaracetam（亦称ABBV-552/SDI-118）结合的SV2A的冷冻电镜结构。我们发现，SV2C的腔内开口宽于SV2A和SV2B，这使UCB-F能够结合于主要结合位点，并形成有利的相互作用；而在SV2A和SV2B较为狭窄的主要结合位点中则无法形成这些相互作用。我们还证明，UCB-F和padsevonil能够降低小鼠脑纹状体切片中的多巴胺释放，而plosaracetam则不能。我们的生化实验和结构研究揭示了SV2配体特异性的机制，并为理性开发靶向SV2C的治疗药物提供了模板。
突触小泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）家族是一组高度保守的跨膜糖蛋白，其成员之间约有70%的序列一致性。SV2A和SV2B广泛分布于整个脑，而作为该家族中进化上最古老的成员，SV2C主要存在于基底神经节中的多巴胺能脑区。全基因组关联研究已将SV2C与帕金森病联系起来；SV2C似乎能够增强突触小泡对多巴胺的储存，但其作用机制尚不清楚。SV2是拉西坦类抗癫痫药物的靶点，SV2A特异性配体已被广泛用于治疗癫痫。近年来，已有多种SV2C特异性配体被开发出来，但配体特异性的结构基础仍不明确。进一步了解SV2C的结构、功能和药理学特性，可能有助于开发针对癫痫、帕金森病及其他多巴胺相关疾病的更精准治疗方法。在本研究中，我们解析了脱辅基状态下的SV2C、与高亲和力非选择性SV2配体帕塞沃尼（padsevonil）结合的SV2C、与SV2C选择性配体UCB-F结合的SV2C，以及与SV2A选择性配体普洛沙拉西坦（plosaracetam，又称ABBV-552/SDI-118）结合的SV2A的冷冻电镜结构。我们发现，SV2C的腔内开口宽于SV2A和SV2B，这使UCB-F能够结合于主要结合位点，并形成有利相互作用；在SV2A和SV2B较为狭窄的主要结合位点中，则无法形成这些相互作用。我们还证明，在小鼠脑纹状体切片中，UCB-F和帕塞沃尼能够降低多巴胺释放，而普洛沙拉西坦则不能。我们的生化实验和结构研究为SV2配体特异性提供了深入见解，并为理性开发靶向SV2C的治疗药物提供了结构模板。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750697v1?rss=1
🏷️ 突触小泡蛋白2C 配体选择性 冷冻电镜结构 多巴胺释放 帕金森病 结构药理学