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鉴定导致人类特异性性状的遗传变异，仍然是进化基因组学领域面临的核心挑战。尽管通过与尼安德特人、丹尼索瓦人和类人猿基因组进行比较，已经鉴定出数千个现代人类特异性变异，但其中大多数变异的表型后果仍然未知，尤其是非编码变异。本文预测了16,883个高频人类特异性变异所导致的转录因子结合位点（TFBS）获得与丧失。我们将这些预测结果与实验注释的顺式调控元件（cCREs）、靶基因及表型注释相整合，以鉴定与人类特异性性状相关的调控变化。我们鉴定出位于cCREs内且能够改变转录因子结合基序的3,357个人类特异性变异，并优先筛选出同时满足以下条件的变异：其靶基因和受影响的转录因子均独立地与同一表型相关。由此，我们鉴定出128个候选人类特异性调控变异，这些变异涉及155个基因和58种已知在现代人类与古人类之间存在差异的骨骼性状。除骨骼形态外，富集分析还表明，调控变化可能影响化石记录中无法呈现的软组织，包括大脑、声带、睾丸及其他生殖器官。来自其他方面的独立证据进一步支持了这些候选变异的功能相关性：它们在现代人类来源的差异甲基化区域中显著富集，并且在大规模平行报告基因检测中经实验证实能够改变基因表达的变异中也显著富集。此外，候选变异倾向于位于异常大的古人类渐渗缺失区域内，这与以下假设一致：某些调控变化可能导致现代人与尼安德特人及丹尼索瓦人混合后适合度降低。总体而言，我们的研究提供了一份经过优先排序的人类特异性调控变异目录，并揭示了可能介导现代人与古人类之间差异性状的候选分子机制。
识别人类特异性转录因子结合位点的获得与丧失及其对人类特异性表型的影响 | bioRxiv
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识别人类特异性转录因子结合位点的获得与丧失及其对人类特异性表型的影响
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John Anthony Capra
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Manuel Ferrando-Bernal
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.06.747930
John Anthony Capra
加利福尼亚大学旧金山分校
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识别导致人类特异性性状的遗传变化，仍然是进化基因组学领域的核心挑战。尽管通过与尼安德特人、丹尼索瓦人以及类人猿基因组进行比较，已经鉴定出数千个现代人类特异性变异，但其中大多数变化的表型后果仍然未知，尤其是非编码变异的影响。在本研究中，我们预测了 16,883 个人类特异性高频变异所导致的转录因子结合位点（TFBS）的获得与丧失。我们将这些预测结果与实验注释的顺式调控元件（cCREs）、靶基因及表型注释相整合，以鉴定与人类特异性性状相关的调控变化。我们鉴定出位于 cCREs 内、能够改变转录因子结合基序的 3,357 个人类特异性变异，并优先筛选出同时满足以下条件的变异：其靶基因和受影响的转录因子均被独立发现与同一表型相关。由此，我们确定了 128 个候选人类特异性调控变异，涉及 155 个基因和 58 个已知在现代人类与古人类之间存在差异的骨骼性状。除骨骼形态外，富集分析还提示，调控变化也影响化石记录中无法体现的软组织，包括大脑、声带、睾丸及其他生殖器官。关于这些候选变异功能相关性的独立支持证据来自以下结果：它们在现代人类衍生的差异甲基化区域中显著富集，并且在大规模平行报告基因实验中已被实验证明能够改变基因表达。此外，候选变异倾向于位于异常大的、古人类渗入缺失区域内，这与以下假设一致：部分调控变化可能导致了与尼安德特人和丹尼索瓦人杂交后适合度降低。总体而言，我们的研究提供了一份经过优先排序的人类特异性调控变异目录，并揭示了可能导致现代人与古人类在性状上产生差异的候选分子机制。
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该文依据以下许可协议公开：
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发布于 2026 年 9 月 12 日。
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识别人类特异性转录因子结合位点的获得与丧失及其对人类特异性表型的影响
John Anthony Capra
，
Manuel Ferrando-Bernal
bioRxiv
2026.09.06.747930；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.06.747930
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识别人类特异性转录因子结合位点的获得与丧失及其对人类特异性表型的影响
John Anthony Capra
，
Manuel Ferrando-Bernal
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2026.09.06.747930；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.06.747930
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.747930v1?rss=1
🏷️ 人类特异性变异 转录因子结合位点 顺式调控元件 进化基因组学 基因调控 古人类渐渗