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结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引起，至今仍是全球重大健康挑战，这凸显了深入理解宿主限制分枝杆菌感染机制的必要性。海分枝杆菌（Mycobacterium marinum，Mm）与Mtb共享关键的毒力机制，因此可作为研究分枝杆菌致病机制的适宜模型。在本研究中，我们利用盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum，Dd）这一具有良好遗传操作性的吞噬细胞模型，探究宿主对Mm感染的应答。Dd与哺乳动物巨噬细胞共享进化上保守的通路。通过对感染早期、中期和晚期进行时间分辨的转录组分析，我们鉴定出感染应答相关的全局性基因、阶段特异性通路，以及Dd与Mtb感染人巨噬细胞时转录应答之间的高度保守性。自噬通路和ESCRT通路在整个感染过程中均受到动态调控，提示其在宿主防御中发挥阶段特异性的作用。我们重点研究了Atg9这一自噬因子，该因子在感染过程中显著诱导表达，并被募集至受损的分枝杆菌-containing液泡（mycobacterium-containing vacuoles，MCVs）。Atg9促进膜损伤控制并维持MCV完整性，从而防止毒力Mm过早逃逸至细胞质中。Atg9缺失导致MCV损伤累积、细菌加速逃逸至细胞质，并增强细胞内细菌生长，其表型与atg1缺陷细胞相似。我们的研究进一步区分了发生于感染不同阶段、彼此互补的宿主防御机制：Atg9相关的膜修复机制（可能涉及ATG8化）在感染早期限制液泡损伤和细菌逃逸；而依赖Atg9的异噬作用限制机制则有助于感染后期清除细菌。总之，这些发现确立了Dd作为解析宿主对分枝杆菌保守性应答的强大模型，并鉴定出Atg9依赖的膜保护机制这一关键宿主抵抗机制，其可能对结核病的发病机制及治疗干预具有重要意义。
结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引起，至今仍是全球重大健康挑战，凸显了进一步深入了解宿主限制分枝杆菌感染机制的必要性。海分枝杆菌（Mycobacterium marinum，Mm）与Mtb共享关键的毒力机制，为研究分枝杆菌致病机制提供了适宜模型。在本研究中，我们利用盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum，Dd）这一具有遗传操作优势的吞噬细胞模型，探究宿主对Mm感染的应答。Dd与哺乳动物巨噬细胞共享进化上保守的通路。通过对感染早期、中期和晚期进行时间分辨的转录组分析，我们鉴定出感染应答相关的全局基因、阶段特异性通路，以及Dd与Mtb感染的人巨噬细胞之间转录应答的高度保守性。自噬和ESCRT通路在整个感染过程中均受到动态调控，提示其在宿主防御中发挥阶段特异性作用。我们重点研究了Atg9这一自噬因子，该因子在感染过程中显著诱导表达，并被募集至受损的含分枝杆菌液泡（MCV）。Atg9促进膜损伤控制并维持MCV完整性，从而阻止毒力Mm过早逃逸至细胞质中。Atg9缺失导致MCV损伤累积、细菌加速逃逸至细胞质以及细胞内细菌生长增强，其表型类似于atg1缺失细胞。我们的研究进一步区分了发生于感染不同阶段的互补性宿主防御机制：Atg9相关的膜修复机制（可能涉及ATG8化）在感染早期限制液泡损伤和细菌逃逸，而依赖Atg9的异源自噬限制机制则在感染后期促进细菌清除。综上，这些发现确立了Dd作为解析宿主对分枝杆菌保守性应答的强大模型，并鉴定出依赖Atg9的膜保护机制是宿主抵抗分枝杆菌感染的关键机制，可能对理解结核病发病机制及开发治疗干预手段具有重要意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750649v1?rss=1
🏷️ 海分枝杆菌感染 盘基网柄菌模型 时间分辨转录组 Atg9依赖性自噬 液泡完整性 宿主-病原体互作