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N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下是精神分裂症的核心病理生理机制之一，但直接增强NMDAR功能所取得的临床获益有限，这可能是因为该策略未能解决受体转运和细胞表面稳定性缺陷。转运所需的内体分选复合体（ESCRT）机制调控内化膜蛋白的溶酶体命运，但在谷氨酸能功能障碍过程中，其在突触受体稳态中的作用仍不明确。苯环己哌啶（PCP）是一种非竞争性NMDAR拮抗剂，被广泛用于模拟NMDAR功能低下和精神分裂症样表型。在本研究中，我们发现，亚慢性PCP暴露可在原代海马神经元中诱导持续性NMDAR功能低下、损害GABA能传递，并破坏兴奋性/抑制性（E/I）平衡。对ESCRT-I组分TSG101进行遗传性抑制可防止上述缺陷，使PCP洗脱后实现功能恢复，并增加功能性NMDAR和GABAA受体的细胞表面表达，而不改变受体的药理学特性或生物物理性质。在网络水平上，TSG101敲低可恢复抑制性张力，使兴奋性活动正常化，并稳定E/I平衡。此外，TSG101敲低还可挽救PCP诱导的PSD-95和BDNF减少，恢复ERK1/2信号传导，并重新建立依赖于活动的Fos样蛋白（Fos-L）向细胞核的转位，这与转录可塑性的重新激活相一致。这些发现表明，ESCRT-I是突触稳定性的调节因子，并提示内体分选通路可能成为精神分裂症的潜在治疗靶点。
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下是精神分裂症的核心病理生理机制之一。然而，直接增强NMDAR功能所取得的临床获益有限，这可能是因为该策略无法解决受体运输和细胞表面稳定性方面的缺陷。内吞体分选转运所需复合体（ESCRT）机制调控内化膜蛋白的溶酶体命运，但在谷氨酸能功能障碍期间，其在突触受体稳态中的作用尚不明确。苯环己哌啶（PCP）是一种非竞争性NMDAR拮抗剂，被广泛用于构建NMDAR功能低下及精神分裂症样表型模型。在本研究中，我们发现，亚慢性PCP暴露可在原代海马神经元中诱导持续性NMDAR功能低下、损害GABA能传递，并破坏兴奋/抑制（E/I）平衡。对ESCRT-I组分TSG101进行遗传性抑制可防止上述缺陷，在PCP洗脱后促进功能恢复，并增加功能性NMDAR和GABA\(_A\)受体的细胞表面表达，而不改变受体的药理学特性或生物物理学性质。在网络水平上，敲低TSG101可恢复抑制性张力，使兴奋性活动正常化，并稳定E/I平衡。此外，敲低TSG101还可挽救PCP诱导的PSD-95和BDNF水平下降，恢复ERK1/2信号传导，并重新建立依赖活动的Fos样蛋白（Fos-L）向细胞核的转位，这与转录可塑性的重新激活相一致。这些发现表明，ESCRT-I是突触稳定性的调节因子，并提示内吞体分选通路可能成为精神分裂症的潜在治疗靶点。
SK是Hado Therapeutics Limited的股东、创始董事兼首席执行官（英国注册号：12240559）。所有作者均声明，与本出版物不存在利益冲突或相关声明事项。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749795v1?rss=1
🏷️ 精神分裂症细胞模型 NMDAR功能低下 ESCRT-I内体分选 突触稳态 兴奋性/抑制性平衡 TSG101敲低