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与神经发生相比，表观遗传修饰因子在星形胶质发生中的作用尚未得到充分了解。例如，端粒沉默破坏因子1样蛋白（Disruptor of telomeric silencing 1 like，DOT1L）介导H3K79甲基化，可在多个脑区保护神经祖细胞免于过早分化；然而，其在星形胶质发生中的作用尚未见报道。在本研究中，我们利用Emx1-cre驱动的DOT1L条件性敲除小鼠，解析了DOT1L在小鼠大脑皮层发育过程中（E12.5至P0）的作用。我们在P0时鉴定出两类星形胶质细胞，可依据吞噬作用标志基因的表达加以区分。DOT1L功能缺失（loss-of-function，LOF）增加了吞噬作用标志基因表达较少的星形胶质细胞数量；与此同时，在强烈表达稳态标志基因的星形胶质细胞中，DOT1L功能缺失影响了更多差异表达基因。我们的研究结果表明，DOT1L是这两种星形胶质细胞状态之间的屏障，限制了表达吞噬作用标志基因的星形胶质细胞的分化。我们还鉴定出星形胶质细胞的多种发育起源。除顶端祖细胞（apical progenitors，AP）——目前被认为是皮层星形胶质细胞的主要干细胞群——之外，我们还发现，背侧端脑中的神经干细胞（neural stem cells，NSC）可向星形胶质细胞分化，并鉴定出来源于腹侧端脑的Nkx2.1谱系衍生星形胶质细胞。这一发现修正了当前关于胚胎期皮层星形胶质细胞仅来源于背侧端脑AP、并在神经发生之后进入星形胶质发生阶段的主流观点。我们显示，Emx1的表达可区分皮层发育过程中不同的星形胶质细胞起源，并描述了一组新的转录因子（transcription factors，TFs），其标志着星形胶质细胞稳态表达程序与吞噬作用表达程序之间的状态转换。DOT1L协调调控不同的转录因子网络，其中Lhx2、Nfia、Sox6和Creb5驱动星形胶质发生，而Nfia、Nfib和Tcf4则影响星形胶质细胞的状态转换。重要的是，我们的分析还表明，NSC、AP和星形胶质细胞可在该谱系轨迹内发生去分化；降低DOT1L介导的表观遗传屏障会显著促进吞噬能力有限的星形胶质细胞出现，并重新激活祖细胞程序。
与神经发生相比，表观遗传修饰因子在星形胶质发生中的作用尚未得到充分理解。例如，端粒沉默破坏因子1样蛋白（Disruptor of telomeric silencing 1 like，DOT1L）介导H3K79甲基化，可在多个脑区保护神经祖细胞免于过早分化；然而，其在星形胶质发生中的作用尚未见报道。
在本研究中，我们利用Emx1-cre驱动的DOT1L条件性敲除模型，解析了DOT1L在小鼠大脑皮层发育过程中（E12.5至P0）的作用。我们在P0时鉴定出两种星形胶质细胞类型，其区别在于吞噬作用标志基因的表达。DOT1L功能缺失（loss-of-function，LOF）增加了表达较少吞噬作用标志基因的星形胶质细胞数量；而在强烈表达稳态标志基因的星形胶质细胞中，DOT1L功能缺失影响了更多差异表达基因。我们的研究结果表明，DOT1L构成了这两种星形胶质细胞状态之间的屏障，限制了表达吞噬作用标志基因的星形胶质细胞的分化。
我们还鉴定出星形胶质细胞的多个发育起源。除顶端祖细胞（apical progenitors，AP）这一被普遍认为是皮层星形胶质细胞来源的主要干细胞群体外，我们还发现，背侧端脑中的神经干细胞（neural stem cells，NSC）可向星形胶质细胞分化，并鉴定出来源于腹侧端脑的Nkx2.1谱系衍生星形胶质细胞。这一发现修正了此前的主流观点，即背侧端脑AP是胚胎期皮层星形胶质细胞的唯一来源，并且只有在神经发生之后才进入星形胶质发生阶段。我们证明，Emx1的表达能够区分皮层发育过程中星形胶质细胞的不同起源，并描述了一组新的转录因子（transcription factors，TFs），其标志着星形胶质细胞稳态表达程序与吞噬作用表达程序之间的状态转换。DOT1L协调调控不同的转录因子网络，其中Lhx2、Nfia、Sox6和Creb5驱动星形胶质发生，而Nfia、Nfib和Tcf4则影响星形胶质细胞的状态转换。值得注意的是，我们的分析还表明，在这一谱系轨迹中，NSC、AP和星形胶质细胞均可发生去分化；降低DOT1L介导的表观遗传屏障会显著促进吞噬能力有限的星形胶质细胞出现，并重新激活祖细胞程序。
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🏷️ 星形胶质细胞 表观遗传调控 DOT1L 细胞状态转换 去分化 神经发育