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酶常常表现出超越其天然功能的多功能催化活性，为新功能的开发提供了起点。寻找这类具有多功能催化活性的酶，尤其是能够催化非天然化学转化的酶，虽然颇具挑战，但具有极高的价值，因为它们有望为化学与生物技术提供新颖且可持续的解决方案。然而，现有机器学习方法并不适合发现未被观测到的化学反应，因为它们通常将功能预测框定为封闭集分类问题或检索任务。在此，我们提出 Fluxion，一种生成式深度学习框架，通过对酶催化残基之间动态电子流轨迹进行建模来学习酶催化过程。Fluxion 将合成化学数据集和生物化学数据集与蛋白质语言模型表征相结合，生成多步电子流轨迹，其形式类似于用于描述酶反应机制的推箭表示。生成过程以酶的背景信息为条件，包括酶序列、催化残基、底物和辅因子。我们表明，这种条件化机制使 Fluxion 能够学习细胞色素 P450 酶中的酶依赖性区域选择性：对于同一底物，不同的酶序列会使模型预测的反应位点发生变化。随后，我们证明，Fluxion 的嵌入可用于下游任务，例如在两个实验数据集上进行特异性预测，并且无论是否进行微调均具有良好表现。最后，我们展示了 Fluxion 将合成化学逻辑迁移至生物学体系的潜力：它能够从现实世界的非天然定向进化筛选中生成实验观察到的非天然产物。我们的研究证明了一个概念验证，即通过酶的机制表征进行生成式建模，可以使酶功能预测超越静态数据库检索和封闭集分类，进而实现功能生成。这一概念框架为发展一种通过计算机模拟生成方法发现非天然生物催化剂奠定了基础。
酶往往表现出超越其天然功能的多效性活性，为新功能的开发提供了起点。寻找这类多效性酶，尤其是能够催化非天然化学转化的酶，虽然具有挑战性，却极具价值，因为它们有望为化学和生物技术提供新颖且可持续的解决方案。然而，现有的机器学习方法并不适合发现未知化学反应，因为它们通常将功能预测建模为封闭集分类或检索任务。在此，我们提出 Fluxion，一种生成式深度学习框架，通过对跨越酶催化残基的动态电子流轨迹进行建模来学习酶催化过程。Fluxion 将合成化学数据集和生化数据集与蛋白质语言模型表征相结合，生成多步骤电子流轨迹，其形式类似于用于描述酶反应机制的推电子表示。生成过程受到酶背景信息的条件约束，包括酶序列、催化残基、底物和辅因子。我们表明，这种条件约束使 Fluxion 能够学习细胞色素 P450 酶依赖的区域选择性：对于同一底物，不同的酶序列会使模型预测的反应位点发生变化。随后，我们证明 Fluxion 的嵌入可用于下游任务，例如在两个实验数据集上进行特异性预测，并考察了微调和不进行微调两种情形。最后，我们展示了 Fluxion 将合成化学逻辑迁移至生物学体系的潜力：它能够从真实世界的非天然定向进化筛选中生成观测到的非天然产物。我们的研究证明了一个概念验证，即通过酶的机制表征进行生成式建模，可以将酶功能预测从静态数据库检索和封闭集分类拓展至功能生成。这一概念框架为开发一种通过计算机模拟生成方法发现非天然生物催化剂奠定了基础。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750355v1?rss=1
🏷️ 酶功能预测 条件生成模型 蛋白质语言模型 酶催化机制 非天然生物催化 细胞色素P450
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