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核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）通过由十个亚基组成的TFIIH复合体去除导致DNA双螺旋结构畸变的损伤，其中XPB和XPD的易位酶/解旋酶活性负责解开DNA，从而实现损伤验证以及随后由核酸内切酶介导的DNA切口形成。尽管大多数XPD突变会导致着色性干皮病，但某些特异性的解旋酶功能缺陷突变会引起严重的科凯恩综合征（Cockayne syndrome，CS）表型，包括进行性神经变性，而其致病基础仍不明确。在本研究中，我们发现，XPD解旋酶活性的丧失会使TFIIH陷入一种无效修复循环：DNA在错误位置被切开，导致DNA反复切除和重新合成，却未能去除损伤。利用秀丽隐杆线虫（C. elegans），我们发现，这种无效的DNA切除循环可在体内造成严重的神经元功能障碍；该过程依赖于转录偶联的NER活性，而通过阻止解旋酶功能缺陷的TFIIH被募集则可挽救这一表型。这些发现表明，即使没有XPD介导的损伤验证，NER切口形成仍可发生；此外，持续存在的无效DNA切除循环会导致严重的疾病表型，说明持续存在的NER中间体比未修复的DNA损伤具有更强的致病性。
解旋酶缺陷型TFIIH通过持续性DNA切除而不移除损伤导致严重疾病表型 | bioRxiv
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解旋酶缺陷型TFIIH通过持续性DNA切除而不移除损伤导致严重疾病表型
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.05.749590
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Geun Hoe Kim 2 韩国标准与科学研究院； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
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Paula J van der Meer 3 莱顿大学医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
Céline Van Wassenhove 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
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Anja Raams 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
Vera van Buren 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Wim Vermeulen 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
Martijn S Luijsterburg 4 莱顿大学医学中心（LUMC） 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jurgen A Marteijn 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
Jun Hyuk Choi 2 韩国标准与科学研究院； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
Hannes Lans 1 伊拉斯谟医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 ORCID作者档案
通讯作者： w.lans{at}erasmusmc.nl
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摘要
核苷酸切除修复（NER）通过由10个亚基组成的TFIIH复合体移除导致DNA双螺旋结构扭曲的DNA损伤。TFIIH中的XPB和XPD易位酶/解旋酶活性负责解开DNA，从而实现损伤验证以及随后由核酸内切酶介导的DNA切口形成。尽管大多数XPD突变会导致着色性干皮病，但某些特定的解旋酶缺陷型突变会导致严重的Cockayne综合征（CS）表型，包括进行性神经退行性变，其致病基础尚不明确。在本研究中，我们发现，XPD解旋酶活性的缺失会使TFIIH陷入一种无效的修复循环：DNA在错误位置被切开，导致DNA反复切除和再合成，却无法移除损伤。利用秀丽隐杆线虫（C. elegans），我们发现，这种无效的DNA切除循环会在体内引起严重的神经元功能障碍；该过程依赖于转录偶联型NER活性，而通过阻止解旋酶缺陷型TFIIH的募集可以挽救这一表型。这些发现表明，即使没有XPD介导的损伤验证，NER切口形成仍可发生；持续性的无效DNA切除循环会导致严重疾病表型，说明持续存在的NER中间体比未修复的DNA损伤具有更强的致病性。
利益冲突声明
基金信息声明
荷兰应用科学研究组织， https://ror.org/01bnjb948，OCENW.M20.343，OCENW.XL.23.120
韩国政府国家科学技术研究委员会（NST）资助，CAP22041-100
韩国标准与科学研究院，KRISS-2026-KP2026-0001
欧洲研究委员会整合者 грант，101043815
版权
本预印本的。
本文依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。
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发布于2026年9月11日。
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bioRxiv 2026.09.05.749590； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.05.749590
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bioRxiv 2026.09.05.749590； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.05.749590
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.05.749590v1?rss=1
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