神经退行性人脑中纤维状病理的冷冻电子断层成像与子体积分析

对从脑组织中提取的淀粉样蛋白原纤维开展的结构研究，已鉴定出疾病特异性的原纤维多态性。然而，由于目前尚无方法能够将单个聚集体的细胞环境、组成及超微结构与其所含的原纤维多态性联系起来，驱动不同多态性形成的机制仍不清楚。在此，我们提出了一套原位冷冻电子断层扫描（cryo-ET）工作流程，用于研究人类神经退行性疾病死后脑组织中单个聚集体内的淀粉样蛋白。我们采用化学固定组织，分别研究了阿尔茨海默病（AD）供体海马中的原位 tau 原纤维，以及多系统萎缩（MSA）供体扣带回胶质细胞核内包涵体中的 α-突触核蛋白原纤维。对原纤维亚体积进行亚断层平均和螺旋重构，获得了低分辨率（约30–35 Å）的密度图，并将其与已有的离体结构进行比较。得以保存的超微结构支持我们对病理变化进行详细观察，其中包括一条穿透核膜的 α-突触核蛋白原纤维，为核内聚集体的形成提供了机制性见解。结合缺乏空间背景信息的既有高分辨率原纤维结构，冷冻电子断层扫描为理解神经退行性疾病中的淀粉样蛋白多态性提供了有力方法，并有助于推动抗淀粉样蛋白疗法和诊断工具的发展。

从脑组织中提取的淀粉样蛋白原纤维的结构研究已鉴定出疾病特异性的原纤维多态性。然而，由于目前尚无方法能够将单个聚集体的细胞环境、组成和超微结构与其所含的原纤维多态性联系起来，驱动不同多态性形成的机制仍不清楚。在此，我们提出了一种原位冷冻电子断层成像（cryo-ET）工作流程，用于研究人类神经退行性疾病死后脑组织中单个聚集体内的淀粉样蛋白。利用化学固定的组织，我们研究了阿尔茨海默病（AD）供体海马中的原位 tau 原纤维，以及多系统萎缩（MSA）供体扣带回胶质细胞核内包涵体中的 α-突触核蛋白原纤维。对原纤维亚断层体积进行亚断层平均和螺旋重构，获得了低分辨率（约 30–35 Å）的密度图，并将其与已有的离体结构进行了比较。得到保留的超微结构使我们能够对病理过程进行详细观察，其中包括一条穿透核膜的 α-突触核蛋白原纤维，从而为核内聚集体的形成提供了机制性认识。结合现有缺乏空间背景信息的高分辨率原纤维结构，冷冻电子断层成像为理解神经退行性疾病中的淀粉样蛋白多态性提供了一种强有力的方法，有助于推动抗淀粉样蛋白疗法和诊断工具的发展。

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🏷️ 冷冻电子断层成像 淀粉样蛋白原纤维 Tau蛋白 α-突触核蛋白 神经退行性疾病 亚体积分析