DNT：二倍体基因组基础模型|北京沫之东生物技术有限公司

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遗传变异的临床解释取决于二倍体基因型，包括合子状态、等位基因剂量，以及多个变异是否以顺式（位于同一同源染色体上）或反式（位于不同同源染色体上）存在。大多数基因组语言模型处理单倍型序列，或在下游阶段组合分别编码的单倍型，因此无法在单条序列中直接表示成对的基因型。我们提出了一种针对单核苷酸变异（SNV）以及短插入和缺失（indel）的参考序列对齐二倍体编码方法，并设计了无相位和保留相位信息的标记化器，用于接收已定相基因型并将其转换为单序列二倍体表示。基于 Nucleotide Transformer v3 骨干网络，我们继续训练了参数量分别为800万和1亿的模型，并评估了一种辅助性的对比相位损失（Contrastive Phase Loss，CPL），旨在保留变异在上下文表示中的定相信息。我们在一个新建立的复合杂合基准数据集上进行评估，该数据集包含9,460个样本。输入未区分相对相位的模型表现始终接近随机水平，而我们的二倍体模型提高了判别能力，AUROC达到0.649；相比之下，采用词表适配的对照模型仅为0.506。这些结果确立了一种使基因组语言模型能够获取二倍体基因型信息的方法，但并不意味着其能够普遍提升变异预测性能；仍有必要在自然观察到且经过准确定相的临床队列中进行验证。

1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Guy Leib 的 ORCID 记录通信作者： guyleib9{at}gmail.com

Tal Zinger 1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Tal Zinger 的 ORCID 记录

Dan Ofer 1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Dan Ofer 的 ORCID 记录

Raizy Kellerman 1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Raizy Kellerman 的 ORCID 记录

Omri Nayshool 1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Omri Nayshool 的 ORCID 记录

Dan Dominissini 1 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Dan Dominissini 的 ORCID 记录

Ariel Larey 2 英伟达应用人工智能架构部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Ariel Larey 的 ORCID 记录

Jeremy Levy 2 英伟达应用人工智能架构部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Jeremy Levy 的 ORCID 记录

Yury Nahshan 2 英伟达应用人工智能架构部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者

Elay Dahan 3 英伟达全球现场运营部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Elay Dahan 的 ORCID 记录

Amit Bleiweiss 4 英伟达开发者项目部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Amit Bleiweiss 的 ORCID 记录

Nicole Bussola 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Nicole Bussola 的 ORCID 记录

Simon Lee 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Simon Lee 的 ORCID 记录

Shane O'Connell 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Shane O'Connell 的 ORCID 记录

Dung Hoang 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Dung Hoang 的 ORCID 记录

Marissa Wirth 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Marissa Wirth 的 ORCID 记录

Noam D. Beckmann 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Noam D. Beckmann 的 ORCID 记录

Alexander W. Charney 5 西奥多·温德赖希人工智能与人类健康系，伊坎医学院，西奈山医院，美国纽约；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Alexander W. Charney 的 ORCID 记录

Yoli Shavit 2 英伟达应用人工智能架构部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Yoli Shavit 的 ORCID 记录

Nati Daniel 2 英伟达应用人工智能架构部门，以色列约克内姆；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Nati Daniel 的 ORCID 记录

Gideon Rechavi 6 癌症研究中心及 Wohl 转化医学研究所，舍巴医疗中心，以色列特拉维夫特拉·哈肖默；雷希曼大学迪娜·雷卡纳蒂医学院，以色列在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Gideon Rechavi 的 ORCID 记录

摘要

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摘要

遗传变异的临床解读取决于二倍体基因型，包括合子状态、等位基因剂量，以及多个变异是否位于同一条同源染色体上（顺式），还是位于不同的同源染色体上（反式）。大多数基因组语言模型处理的是单倍体序列，或在下游阶段组合分别编码的单倍型，因此无法在单个序列中直接表示成对的基因型。我们提出了一种针对单核苷酸变异（SNV）以及短插入和缺失（indel）的参考序列比对型二倍体编码方法，并开发了无相位信息和保留相位信息的标记化器，可接受已定相基因型，并将其转换为单序列二倍体表示。以 Nucleotide Transformer v3 为骨干模型，我们继续训练了参数量分别为 800 万和 1 亿的模型，并评估了一种辅助性的对比相位损失（Contrastive Phase Loss，CPL），旨在保留变异在上下文表示中的定相信息。我们在一个新建立的复合杂合子基准数据集上进行评估，该数据集包含 9,460 个样本。其输入无法区分相对相位的模型表现始终接近随机水平；相比之下，我们的二倍体模型提高了判别能力，AUROC 达到 0.649，而采用词表适配的对照模型为 0.506。这些发现确立了一种使基因组语言模型能够获取二倍体基因型信息的方法，但并不意味着该方法能够普遍改善变异预测；仍有必要在自然观察到且准确完成定相的临床队列中进行验证。

利益冲突声明

脚注

https://github.com/scrcdnai-max/DNT-Diploid-Genomic-Foundation-Model

https://huggingface.co/datasets/scrc-dnai/clinvar-diploid-indel

https://huggingface.co/datasets/scrc-dnai/clinvar-diploid-snv

基金信息声明

Kahn 家族基金会

空乘人员医学研究所（FAMRI）

特拉维夫大学 Varda 和 Boaz Dotan 血液肿瘤学研究中心

Ernest 和 Bonnie Beutler 研究项目

以色列创新局

版权

本预印本的。

发布于 2026 年 9 月 11 日。

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