USP15调控神经炎症并推动突触核蛋白病的发病机制

神经炎症在包括帕金森病在内的神经系统疾病和神经退行性疾病的发病机制中发挥着重要作用。我们发现，在星形胶质细胞和小胶质细胞中敲除 Usp15，可在体内抵御致死性神经炎症。在突触核蛋白病小鼠模型中，敲除 Usp15 可减少脑内 α-突触核蛋白沉积，延缓疾病进展并延长生存时间。Usp15 的神经保护作用与原位炎症通路的差异性表达相关，其中包括干扰素刺激基因。这些依赖于 USP15 的体内效应，在体外培养的人原代小胶质细胞和星形胶质细胞中同样得到了重现。我们检测到帕金森病患者小胶质细胞中 USP15 的高表达，且其与 LRRK2 和 SNCA 呈现显著的共表达。在人群中，我们检测到一个作用强烈的顺式调控 eQTL，驱动 CD14+ 髓系细胞中 USP15 的高表达。驱动该 eQTL 的等位基因本身与疾病风险增加相关，从而将髓系细胞中的 USP15 表达、帕金森病患者血浆中升高的 USP15 水平与遗传易感性联系起来。

philippe.gros{at}mcgill.ca

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神经炎症在包括帕金森病在内的神经系统疾病和神经退行性疾病的发病机制中发挥着重要作用。我们发现，在星形胶质细胞和小胶质细胞中敲除Usp15，可在体内抵抗致死性神经炎症。在突触核蛋白病小鼠模型中，删除Usp15可减少脑内α-突触核蛋白沉积，延缓疾病进展，并延长生存时间。Usp15的神经保护作用与原位炎症通路的差异性表达相关，其中包括干扰素刺激基因。这些依赖USP15的体内效应，在体外培养的人原代小胶质细胞和星形胶质细胞中同样得到了重现。我们在帕金森病患者来源的小胶质细胞中检测到较高的USP15表达，并发现其与LRRK2和SNCA存在显著共表达。在人类中，我们在CD14+髓系细胞中检测到一个强效的顺式作用表达数量性状位点（eQTL），该位点驱动USP15的高表达。驱动这一eQTL的等位基因本身与疾病风险增加相关，从而将髓系细胞中的USP15表达、帕金森病患者血浆中升高的USP15水平与遗传易感性联系起来。

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发布于2026年9月11日。

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USP15调控神经炎症并驱动突触核蛋白病的发病机制

Nassima Fodil，

Esther Del Cid-Pellitero，

Valerio E-C Piscopo，

Julia Xiao Xuan Luo，

Michael Wong，

Jean Frederic Olivier，

Aeshah Alluli，

Irina Shlaifer，

Zhipeng You，

Carol X-Q Chen，

Nathalia Aprahamian，

Yoonjeong Cha，

Etienne Colette，

Jonas Mayo，

Alva Annett，

Nada Jabado，

Claudia L Kleinman，

Mohamedi N Kagalwala，

Jermaine Ross，

Mark Lathrop，

David Langlais，

Thomas M Durcan，

Edward A Fon，

Philippe Gros

bioRxiv

2026.09.05.749595；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.05.749595

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USP15调控神经炎症并驱动突触核蛋白病的发病机制

Nassima Fodil，

Esther Del Cid-Pellitero，

Valerio E-C Piscopo，

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Michael Wong，

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Nathalia Aprahamian，

Yoonjeong Cha，

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Mohamedi N Kagalwala，

Jermaine Ross，

Mark Lathrop，

David Langlais，

Thomas M Durcan，

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2026.09.05.749595；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.05.749595

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.05.749595v1?rss=1

🏷️ USP15 神经炎症 突触核蛋白病 小胶质细胞 星形胶质细胞 帕金森病