全球牛群体中全基因组有害变异的来源|北京沫之东生物技术有限公司

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背景识别有害的DNA变异是改善动物健康、福利和可持续育种工作的基础。在牛中，当前的变异优先级排序主要聚焦于编码区变异，采用单一类型的注释，并且对非编码序列的解析分辨率有限。结果我们开发了BovCADD（牛联合注释依赖性耗竭，bovine Combined Annotation-Dependent Depletion），这是一种用于评估Bos taurus和Bos indicus中替换变异有害性的核苷酸水平评分体系，综合考虑了进化约束、序列背景、表观遗传和调控注释，以及基因和蛋白质特征。我们利用约3,700头牛中的4,190万个高频衍生等位基因进行逻辑回归模型训练，并将其与背景相匹配的模拟变异进行对照，从而对全部81亿种可能的替换变异进行评分。BovCADD能够将已知致病变异与背景变异区分开来，区分处于同一后果类别中的不同变异，并对内含子和基因间区域位点进行评分。通过汇总评分，我们鉴定出携带罕见有害变异的基因，并揭示了与性状相关位点以及经历瓶颈效应和强烈选择的群体中遗传负荷升高的现象。结论 BovCADD提供了首个覆盖全基因组、达到核苷酸分辨率的牛变异有害性测量方法，将变异解释拓展至非编码序列，并将变异水平的优先级排序与群体水平的突变负荷模式联系起来。所有替换变异的预计算评分均已公开。

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摘要

背景

识别有害 DNA 变异是改善动物健康、福利和可持续育种工作的基础。在牛中，目前的变异优先级排序主要聚焦于编码区变异，采用单一类型的注释，并且对非编码序列的解析分辨率有限。

结果

我们开发了 BovCADD（牛类综合注释依赖性耗竭评分，bovine Combined Annotation-Dependent Depletion），这是一种针对 Bos taurus 和 Bos indicus 中替换变异的核苷酸水平有害性评分。该评分综合考虑了进化约束、序列背景、表观遗传和调控注释，以及基因和蛋白质特征。我们利用来自约 3,700 头牛的 4,190 万个高频衍生等位基因训练逻辑回归模型，并将其与具有匹配序列背景的模拟变异进行对比，从而对全部 81 亿种可能的替换进行评分。BovCADD 能够将已知致病变异与背景遗传变异区分开来，区分同一后果类别内的不同变异，并对内含子和基因间区域位点进行评分。通过汇总评分，我们鉴定出携带罕见有害变异的基因，并揭示了与性状相关位点以及经历瓶颈效应和强烈人工选择的群体中较高的遗传负荷。

结论

BovCADD 提供了首个针对牛的全基因组、核苷酸分辨率有害性测量方法，将变异解读扩展至非编码序列，并将变异水平的优先级排序与群体水平的突变负荷模式联系起来。所有替换的预计算评分现已公开。

利益冲突声明

脚注

https://figshare.com/s/732b5e4306797bd66462

资助信息声明

LEAP-Agri-326

/LEAPAgri/0003/2017

2020.02754.CEECIND

芬兰研究委员会资助项目 319987

NWO-WOTRO 2018/WOTRO/00488849

乌干达科学、技术与创新部资助项目 MoSTI/LEAP-11

南非国家研究基金会资助项目 115577

版权

本预印本的。

该预印本依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 9 月 11 日。

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