层级性且依赖情境的GR-MR信号传导调控心脏对内源性皮质类固醇的解码

内源性皮质类固醇可同时结合糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR），但心脏如何解码这一共享的配体输入仍不清楚。既往研究已证实，皮质酮通过GR抑制出生后的心肌细胞增殖。本研究显示，皮质类固醇反应受功能性GR-MR层级关系及细胞环境的共同调控。遗传学或药理学抑制GR可使皮质酮的作用转向促进心肌细胞增殖，而拮抗或沉默MR则可 abolish该效应。GR失活还可增强醛固酮在富集心肌细胞培养物中诱导的增殖，表明GR除调控配体分配外，还会限制MR的下游效应。然而，在混合培养物中，醛固酮不能增加心肌细胞增殖，反而会刺激成纤维细胞增殖及其活化。相比之下，皮质酮联合GR抑制可促进心肌细胞增殖，却不会诱导基质细胞增殖或促纤维化活化。两种处理均可诱导成纤维细胞中的MR发生核定位，说明尽管受体均发生了程度相当的核内参与，其基质细胞效应却存在差异。心肌梗死后，循环皮质酮水平升高，而抑制GR可增强心肌细胞中MR的核定位。在成年小鼠心肌中，皮质酮联合GR拮抗剂可依赖MR增加心肌细胞的细胞周期活性；在猪和人心肌中也观察到类似反应。这些发现揭示，具有层级性且依赖细胞环境的GR-MR信号传导是皮质类固醇解码的一种机制，并可能成为促进心脏再生的潜在途径。

内源性皮质类固醇可同时结合糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR），然而，心脏如何解码这一共享的配体输入仍不明确。既往研究表明，皮质酮通过GR抑制出生后心肌细胞增殖。本研究显示，皮质类固醇反应受功能性GR-MR层级关系及细胞环境共同调控。遗传学或药理学抑制GR可使皮质酮的作用转向促进心肌细胞增殖，而拮抗或沉默MR则可消除这一效应。在富含心肌细胞的培养体系中，破坏GR还可增强醛固酮诱导的增殖，表明GR对MR输出的限制作用不仅体现在配体分配层面。然而，在混合培养体系中，醛固酮无法增加心肌细胞增殖，反而刺激成纤维细胞增殖与活化。相比之下，皮质酮联合GR抑制可促进心肌细胞增殖，同时不会诱导基质细胞增殖或促纤维化活化。两种处理均可诱导成纤维细胞中的MR发生核定位，说明尽管受体均表现出相当程度的核内参与，其对基质细胞产生的不同效应仍源于其他机制。心肌梗死后，循环中皮质酮水平升高，而抑制GR可增强心肌细胞中MR的核定位。在成年小鼠心肌中，皮质酮联合GR拮抗剂以MR依赖性方式提高心肌细胞的细胞周期活性；在猪和人心肌中也观察到类似反应。这些发现揭示了具有层级性和环境依赖性的GR-MR信号传导是皮质类固醇解码的一种机制，并可能成为实现心脏再生的潜在途径。

感谢您有兴趣传播bioRxiv的相关信息。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750321v1?rss=1

🏷️ 糖皮质激素受体 盐皮质激素受体 心肌细胞增殖 心脏再生 皮质类固醇信号传导