T2T基准测试揭示参考基因组的选择如何影响人类基因组解读

端粒到端粒（telomere-to-telomere，T2T）人类基因组的完成拓展了可获取的人类遗传变异图谱，但基准资源仍局限于基于现有参考框架所定义的传统高可信区域。在本研究中，我们从一名中国个体构建了一个近乎完美的二倍体T2T基因组（T2T-LIN），并通过与T2T-YAO——一个与其祖源匹配的近乎完美T2T参考基因组——进行比较，建立了基于组装的真值集。该基准显示，杂合/纯合单核苷酸变异（SNV）比约为2，与哈代–温伯格平衡下的预期一致，并实现了对全基因组范围参考依赖性偏倚的评估。我们发现，参考基因组的选择会显著影响基因组解读：与个体祖源匹配的线性T2T参考基因组能够最忠实地呈现个体基因组变异，并且相比不匹配的线性参考基因组、二倍体参考基因组和基于图的参考基因组，能够实现更准确的基因组重构。对以往难以获取的重复区域和结构复杂区域进行基准评估显示，当前变异检测工具存在明显局限，而这些局限在传统指标中被掩盖。T2T-LIN和YAO-LIN基准建立了T2T时代评估参考依赖性基因组解读与变异发现的框架，覆盖范围几乎达到完整的人类基因组。

端粒到端粒（telomere-to-telomere，T2T）人类基因组的完成拓展了可获取的人类遗传变异图谱，然而，基准资源仍局限于依据现有参考框架定义的传统高置信度区域。在此，我们基于一名中国个体构建了近乎完美的二倍体T2T基因组（T2T-LIN），并通过与祖源匹配的近乎完美T2T参考基因组T2T-YAO进行比较，建立了基于组装的真实集。该基准显示，杂合/纯合单核苷酸变异（SNV）比约为2，与Hardy–Weinberg平衡条件下的预期一致，并实现了对参考基因组依赖性偏差的全基因组评估。我们发现，参考基因组的选择会显著影响基因组解读：祖源匹配的线性T2T参考基因组能够最忠实地表征个体基因组变异，并且较不匹配的线性参考基因组、二倍体参考基因组和基于图的参考基因组能够更准确地重建基因组。对以往无法获取的重复区域和结构复杂区域进行基准评估，揭示了当前变异检测工具存在的显著局限，而这些局限在传统指标中被掩盖。T2T-LIN和YAO-LIN基准为T2T时代建立了一个评估参考基因组依赖性基因组解读和变异发现的框架，覆盖了几乎完整的人类基因组。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749735v1?rss=1

🏷️ T2T人类基因组 参考基因组偏倚 基因组变异检测 结构变异基准 人类基因组解读