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目的：高危神经母细胞瘤患儿的治疗依赖于常规化疗和抗GD2免疫治疗。然而，其5年生存率仅为50%，且晚期并发症发生率较高。针对这些患儿，靶向治疗联合方案是亟待解决的重点。BCL2抑制剂维奈克拉联合环磷酰胺/拓扑替康对复发性和难治性神经母细胞瘤具有临床活性。我们通过系统性的临床前测试，旨在筛选出更有效且更安全的维奈克拉联合方案。 实验设计：采用患者来源异种移植（PDX）模型进行高通量筛选，以鉴定协同组合，并在体内进行验证。随后，在一项模拟临床试验的研究中，使用22种PDX模型，将优势联合方案（维奈克拉-阿利塞替）与联合化疗进行比较；同时开展给药时序实验，以降低短期毒性，并评估其与抗GD2免疫治疗联用的效果。检测BCL2及Bim-BCL2复合物的蛋白水平，以评估其作为敏感性预测指标的价值。 结果：维奈克拉与标准治疗化疗药物及靶向药物均表现出体外协同作用，其中包括DNA拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、HDAC抑制剂和Aurora激酶A（AURKA）抑制剂。维奈克拉-阿利塞替在体内表现出尤为显著的疗效。在一项n=1研究中，维奈克拉-阿利塞替在所有模型中均诱导了客观缓解。在MYCN扩增型疾病模型（n=12）中，其活性最为显著；与环磷酰胺/拓扑替康相比，该方案使中位生存期延长一倍，且疗效优于维奈克拉-环磷酰胺-拓扑替康联合方案。采用间歇性给药方案后，疗效得以维持，同时可最大限度降低血液学毒性，且未造成显著的活性损失。接受维奈克拉-阿利塞替联合抗GD2免疫治疗的PDX移植动物长期存活且无肿瘤。BCL2表达水平和BCL2-Bim复合物水平在预测治疗反应方面的价值有限。 结论：我们的研究结果支持将BCL2-AURKA联合抑制推进至神经母细胞瘤临床试验阶段，无论是否联合抗GD2免疫治疗，尤其适用于MYCN扩增型疾病患者。
目的：高危神经母细胞瘤患儿的治疗依赖于传统化疗和抗GD2免疫治疗。然而，5年生存率仅为50%，且远期不良反应发生率较高。对于此类患儿，靶向治疗联合方案是当前的重要研究方向。BCL2抑制剂维奈克拉联合环磷酰胺/拓扑替康对复发及难治性神经母细胞瘤具有临床活性。我们通过系统性的临床前研究，旨在寻找更有效且更安全的维奈克拉联合方案。
实验设计：利用患者来源的异种移植（PDX）模型进行高通量筛选，确定具有协同作用的联合方案，并在体内加以验证。随后，在一项类似临床试验的研究中，使用22个PDX模型，将最具潜力的联合方案（维奈克拉-阿利塞替）与联合化疗进行比较；同时开展给药时序研究，以降低短期毒性，并评估其与抗GD2免疫治疗联用的效果。检测BCL2及Bim-BCL2复合物的蛋白水平，以评估其作为敏感性预测指标的价值。
结果：体外研究显示，维奈克拉与标准治疗化疗药物及多种靶向药物均具有协同作用，包括DNA拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、HDAC抑制剂和极光激酶A（AURKA）抑制剂。维奈克拉-阿利塞替在体内表现出尤为显著的疗效。在一项n=1研究中，维奈克拉-阿利塞替使所有模型均达到客观缓解。在MYCN扩增型疾病模型（n=12）中，其活性最为显著：与环磷酰胺/拓扑替康相比，中位生存期延长了一倍，且疗效优于维奈克拉-环磷酰胺-拓扑替康联合方案。采用间歇性给药方案后，疗效得以维持，同时可最大限度降低血液学毒性，而不会显著削弱抗肿瘤活性。接受维奈克拉-阿利塞替联合抗GD2免疫治疗的PDX移植动物可实现长期无肿瘤生存。BCL2表达水平及BCL2-Bim复合物水平对于预测治疗反应的价值有限。
结论：我们的研究结果支持将BCL2-AURKA双重抑制推进至神经母细胞瘤临床试验阶段，无论是否联合抗GD2免疫治疗，尤其适用于MYCN扩增型疾病患者。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749004v1?rss=1
🏷️ 高危神经母细胞瘤 MYCN扩增 BCL2抑制 Aurora激酶A抑制 维奈克拉联合治疗 患者来源异种移植模型