聚乙二醇化脂质纳米颗粒穿过细胞外基质的多尺度建模框架

脂质纳米颗粒（LNPs）是递送核酸治疗药物的领先平台之一，但其功效受到与细胞外基质（ECM）之间物理化学相互作用的限制，这些相互作用会在颗粒到达靶细胞之前将其滞留。聚乙二醇化纳米颗粒通过在其表面形成保护性的空间位阻层来减弱此类相互作用。然而，目前尚缺乏一种预测工具，能够从机制层面揭示PEG表面密度如何调控其内在相互作用，并进而增强LNPs在ECM中的扩散输运。本文提出了一种多尺度分层计算框架，将全原子恒定pH分子动力学（CpHMD）与交联透明质酸（HA）网络中完整LNP的高度粗粒化模型相耦合。全原子模拟解析了在不同PEG脂质组成下LNP表面与HA链之间的相互作用自由能，并将这些自由能曲线整合后用于构建粗粒化模型，以模拟LNP在基质中的输运过程。研究结果表明，即使仅具有少量PEG修饰的表面，也能够耗竭LNP与HA链之间的近接触层，从而破坏二者之间的黏附相互作用。这些具有保护作用的PEG层可使LNP扩散系数呈现显著的非线性增强：仅1%的PEG含量就能使扩散系数相对于裸LNP提高近8倍，而裸LNP则会被滞留在基质结构中。本研究定量揭示了PEG表面密度对LNP穿过ECM输运过程的调控作用，并为靶向特异性药物递送中LNP表面性质的工程化设计提供了预测性指导。

脂质纳米颗粒（LNPs）是递送核酸类治疗药物的主要平台之一，但其疗效受到与细胞外基质（ECM）发生物理化学相互作用的限制，这些相互作用会在颗粒到达靶细胞之前将其滞留。聚乙二醇化纳米颗粒通过在其表面形成保护性的空间位阻层来减弱这些相互作用。然而，目前尚缺乏一种能够提供机制性认识的预测工具，用于阐明PEG表面密度如何调控其潜在相互作用，并促进LNPs在ECM中的扩散输运。在本研究中，我们提出了一种多尺度分层计算框架，将全原子恒定pH分子动力学（CpHMD）与交联透明质酸（HA）网络中完整LNP的高度粗粒化模型相耦合。全原子模拟解析了不同PEG脂质组成下LNP表面与HA链之间的相互作用自由能，并将这些自由能分布进行整合，以指导粗粒化模拟LNP在基质中的输运过程。本研究表明，即使是仅含少量PEG的表面，也会耗竭LNP与HA链之间的近接触壳层，从而破坏二者之间的黏附相互作用。这些具有保护作用的PEG层能够使LNP的扩散系数呈现显著的非线性增强：仅添加1%的PEG，就可使扩散系数相较于裸LNP提高近8倍，而裸LNP则会被滞留在基质结构中。本研究定量估算了PEG表面密度对LNP通过ECM输运的调控作用，为靶向特异性药物递送中LNP表面性质的工程化设计提供了预测性指导。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750406v1?rss=1

🏷️ 脂质纳米颗粒 聚乙二醇化 细胞外基质 多尺度建模 分子动力学 药物递送