融合驱动的子宫内膜间质肉瘤中 NuA4/TIP60 与 PRC2 复合体活性的相互作用

低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）中常见染色体易位，使NuA4/TIP60共激活复合体的不同亚基与多梳抑制复合体2（PRC2）的亚基发生融合。研究表明，LGESS融合蛋白（例如常见的JAZF1-SUZ12）可通过将NuA4/TIP60活性错误定位至多梳靶基因，促进基因上调。在本研究中，我们对LGESS中一种有趣的复发性融合蛋白进行了表征，该蛋白将NuA4/TIP60组分MBTD1与EZHIP融合。EZHIP是一种近期发现的脊椎动物蛋白，能够通过酶学方式抑制PRC2复合体的甲基转移酶活性，并且是一种强效癌基因。MBTD1-EZHIP融合蛋白形成嵌合的TIP60-PRC2.1复合体，使多梳靶基因处的H3K27me3水平大幅降低，这与EZHIP过表达型癌症相似。然而，不同于EZHIP过表达，MBTD1-EZHIP必须通过MBTD1蛋白介导NuA4/TIP60活性的错误定位，才能上调癌基因。尽管在更精细的分子机制上存在差异，MBTD1-EZHIP与常见的JAZF1-SUZ12融合蛋白在细胞系中上调了相似的基因集合，表明致癌性基因表达存在趋同现象。令人意外的是，与细胞模型中的情况不同，携带JAZF1-SUZ12易位的患者样本不仅表现出由H4K8ac升高和H3K27me3降低所驱动的基因上调，还表现出由于H3K27me3积累而导致的特定基因下调，从而揭示了LGESS中的另一种致癌机制。

低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）常出现染色体易位，使NuA4/TIP60共激活复合体的不同亚基与Polycomb抑制复合体2（PRC2）的亚基发生融合。研究表明，LGESS融合蛋白，如常见的JAZF1-SUZ12，可通过将NuA4/TIP60活性错误定位至Polycomb靶基因，从而上调基因表达。在本研究中，我们对LGESS中一种有趣的复发性融合蛋白进行了表征，该蛋白将NuA4/TIP60组分MBTD1与EZHIP融合。EZHIP是近期在脊椎动物中发现的一种蛋白，可通过酶学方式抑制PRC2复合体的甲基转移酶活性，并且是一种强效癌基因。MBTD1-EZHIP融合蛋白形成嵌合型TIP60-PRC2.1复合体，使Polycomb靶基因处的H3K27me3水平大幅降低，这与EZHIP过表达的癌症相似。然而，与EZHIP过表达不同，MBTD1-EZHIP必须通过MBTD1蛋白错误定位NuA4/TIP60活性，才能上调癌基因。尽管在更精细的分子机制上存在差异，MBTD1-EZHIP与常见的JAZF1-SUZ12融合蛋白在细胞系中上调了相似的基因集合，显示出致癌性基因表达的趋同。令人意外的是，与细胞模型不同，JAZF1-SUZ12易位患者样本不仅表现出由H4K8ac增加和H3K27me3减少所驱动的基因上调，还表现出由于H3K27me3积累导致的特定基因下调，从而揭示了LGESS中的另一种致癌机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749526v1?rss=1

🏷️ 子宫内膜间质肉瘤 MBTD1-EZHIP融合 NuA4/TIP60复合体 PRC2复合体 表观遗传调控 H3K27me3