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检测达尔文自然选择是进化生物学和功能基因组学的基础。然而，基于系统发育模型、通过估计非同义替换率与同义替换率之比（dN/dS）的标准方法，难以适应现代基因组数据的规模。在包含数百个物种的高密度系统发育树上拟合连续时间马尔可夫替换矩阵需要大量计算资源，迫使比较基因组学依赖激进的分类单元下采样，或采用静态的全树汇总指标，从而削弱对短暂适应性爆发的检测能力。本文提出 HyphAeon：一种轻量级的、受系统发育信息引导的基础型 Transformer，其骨干网络约含191万个参数，完整多任务套件共含246万个参数；该模型在涵盖742种哺乳动物的编码序列比对数据上进行训练，包括17,186个基因和 \(9.77 \times 10^6\) 个密码子，以摊销式实现对间歇性分化选择的检测。在不同的间歇性爆发情景下，HyphAeon 的判别准确率接近数值最大似然选择检验（MEME）：ROC-AUC 最高达0.942，平均为0.659；经验精确率–召回率提升最高达25.8倍，平均为7.7倍；排序一致性最高达 \(\rho = 0.983\)。与此同时，其单基因座执行速度提高了1,000倍以上（在全基因组扫描中平均每个位点耗时不足1毫秒），在蛋白质组规模上的速度提高了10,000倍以上，并且无需重新训练即可推广到哺乳动物训练分布之外的数据。 除加速经典检验之外，将分子进化嵌入可微分的几何潜在空间，还使其具备静态 dN/dS 模型无法实现的分析能力：（1）通过反事实归因，有针对性地校正比对伪影；（2）恢复大分子接触关系并识别多位点上位性区域（CESI）；（3）在谱系空间中实现从表型到基因型的有向归因（PARS）；以及（4）开展连续时间的监测回归，追踪纵向队列中正向扫荡的速度（基于12,167个带时间戳的基因组进行评估，并与来自超过934万个基因组的外部频率进行基准比较），从而挽救那些因固定后稀释而被掩盖的适应性替换。通过连接统计系统发育学与几何表征学习，HyphAeon 将比较基因组学构建为一个用于进化发现的交互式、高通量计算框架。
检测达尔文自然选择是进化生物学和功能基因组学的基础，然而，基于系统发育模型、通过估计非同义替换率与同义替换率之比（dN/dS）的标准方法难以适应现代基因组数据的规模。在包含数百个物种的高密度系统发育树上拟合连续时间马尔可夫替换矩阵需要大量计算资源，迫使比较基因组学依赖激进的分类单元下采样，或采用静态的全树汇总指标，从而稀释短暂的适应性爆发信号。在此，我们提出 HyphAeon：一种轻量级（骨干网络约含191万个参数，完整多任务套件共含246万个参数）、融入系统发育信息的基础型 Transformer。该模型在涵盖742种哺乳动物的编码序列比对数据上进行训练（17,186个基因，9.77 × 10^6个密码子），通过摊销推断实现对间歇性分化选择的检测。在不同的间歇性爆发情景下，HyphAeon 的判别准确率接近数值最大似然选择检验（MEME）：ROC-AUC 最高达0.942，平均为0.659；经验精确率–召回率提升最高达25.8倍，平均为7.7倍；排序一致性最高达ρ = 0.983。与此同时，其单基因座执行速度提高超过1,000倍（全基因组扫描中平均每个位点耗时低于1毫秒），在蛋白质组规模上的速度提高超过10,000倍，并且无需重新训练即可推广至其哺乳动物训练分布之外的数据。除加速经典检验外，将分子进化嵌入可微分的几何潜在空间，还使得静态 dN/dS 模型无法实现的分析能力成为可能：（1）通过反事实归因对比对伪影进行定向校正；（2）恢复大分子接触关系并识别多位点上位性区域（CESI）；（3）在线性谱系空间中实现从表型到基因型的方向性归因（PARS）；以及（4）通过连续时间监测回归，追踪纵向队列中的正向选择扫荡速度（基于12,167个带时间戳的基因组进行评估，并与超过934万个基因组的外部频率数据进行基准比较），从而挽救被固定后稀释效应所掩盖的适应性替换。通过将统计系统发育学与几何表示学习相结合，HyphAeon 将比较基因组学确立为一种交互式、高通量的进化发现计算框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749597v1?rss=1
🏷️ 比较基因组学 分子进化 自然选择检测 系统发育分析 深度学习 上位性分析