脆性X综合征相关突变损害FMRP在神经元运输颗粒中的积累

RNA颗粒是通过信使RNA（mRNA）与RNA结合蛋白（RBPs）之间的多价相互作用可逆性形成的生物分子凝聚体。RNA颗粒包括应激颗粒和神经元运输颗粒，二者在翻译调控方面具有共同的组分和功能。脆性X智力低下蛋白（FMRP）是一种由FMR1编码的RNA结合蛋白，其功能缺失可导致脆性X综合征（FXS），这是一种神经发育障碍。FMRP既是应激颗粒的组分，也是神经元运输颗粒的组分。尽管已有研究鉴定出FMRP中若干与FXS相关的错义突变，但这些突变是否会影响FMRP组装进入RNA颗粒，仍不清楚。在本研究中，我们发现，KH1结构域突变G266E显著降低了FMRP在HEK293T细胞应激颗粒中的聚集，而KH2结构域突变I304N几乎没有影响。此外，在FMRP缺失的小鼠皮层神经元中，G266E和I304N均降低了FMRP在神经元运输颗粒中的聚集。鉴于已有研究报道G266E和I304N会损害FMRP的RNA结合功能和/或RNA相关功能，我们的研究结果表明，KH1和KH2结构域对于FMRP组装进入RNA颗粒具有重要作用。这些发现进一步提示，RNA颗粒组装受损可能参与了FXS及其他神经发育障碍的发病机制。

RNA颗粒是生物分子凝聚体，通过mRNA与RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）之间的多价相互作用可逆形成。RNA颗粒包括应激颗粒和神经元运输颗粒，二者具有共同的组分和在翻译调控中的功能。脆性X智力低下蛋白（fragile X messenger ribonucleoprotein，FMRP）是一种由FMR1编码的RNA结合蛋白，其功能丧失可导致脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS），一种神经发育障碍。FMRP是应激颗粒和神经元运输颗粒的组成成分。尽管目前已发现若干与FXS相关的FMRP错义突变，但这些突变是否会影响FMRP组装进入RNA颗粒仍不清楚。在本研究中，我们发现，KH1结构域突变G266E显著降低了FMRP在HEK293T细胞应激颗粒中的聚集，而KH2结构域突变I304N的影响很小。此外，在FMRP缺失的小鼠皮层神经元中，G266E和I304N均降低了FMRP在神经元运输颗粒中的聚集。鉴于已有研究报道G266E和I304N会损害FMRP的RNA结合功能和/或RNA相关功能，我们的研究结果表明，KH1和KH2结构域对于FMRP组装进入RNA颗粒具有重要作用。这些发现进一步提示，RNA颗粒组装受损可能参与了FXS及其他神经发育障碍的发病机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.08.750051v1?rss=1

🏷️ 脆性X综合征 FMRP突变 RNA颗粒 神经元运输 RNA结合蛋白 神经发育障碍