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背景：阿尔茨海默病（AD）临床前研究需要具备年龄依赖性且具有生理相关性的淀粉样蛋白病理模型，这不同于转基因品系中的过表达模型。我们对人源化 AppSAA 敲入模型进行了表征，以确定具有转化医学相关性的治疗窗口。 方法：采用全脑三维斑块成像、脑淀粉样血管病（CAA）定量、多重神经病理学分析、脑组织转录组学及血浆生物标志物检测，对4至19个月龄的纯合子 AppSAA 小鼠和对照小鼠进行评估。在12个月龄时，开展海马突触分析及情境依赖性记忆测试。 结果：随着年龄增长，淀粉样蛋白斑块、CAA、斑块相关神经炎症及营养不良性神经突逐渐累积。至12个月龄时，脑组织转录组与人类 AMP-AD 共表达模块相一致；血浆 pTau-217、GFAP 和 SNAP25 水平随年龄增长而升高。AppSAA 小鼠仍保留联结记忆，但表现出记忆干扰和 CA1 区树突棘丢失，且在斑块邻近区域上述树突棘丢失加重。 结论：AppSAA 小鼠重现了具有年龄依赖性且与人类疾病相关的 AD 表型，并为临床前研究提供了明确的治疗窗口。该模型可由 Jackson Laboratory 无限制提供。
敲入型 AppSAA 小鼠模型的表征：阿尔茨海默病临床前研究的有力工具 | bioRxiv
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# 敲入型 AppSAA 小鼠模型的表征：阿尔茨海默病临床前研究的有力工具
Dylan T Garceau，Nick J Ryan，Justice Pomeroy-Tuck，Ritesh Chidambaram，Tim Ragan，RAVI SHANKER PANDEY，Gregory W Carter，Adrian L Oblak，Michael Sasner
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.08.750179
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**背景：** 阿尔茨海默病（AD）临床前研究需要具有年龄依赖性且具有生理学相关性的淀粉样蛋白病理模型，而非转基因品系中的过表达模型。我们对人源化 AppSAA 敲入模型进行了表征，以确定具有转化医学相关性的治疗窗口。
**方法：** 采用全脑三维斑块成像、脑淀粉样血管病（CAA）定量、多重神经病理学分析、脑转录组学和血浆生物标志物检测，对4至19个月龄的纯合子 AppSAA 小鼠和对照小鼠进行评估。在12个月龄时开展海马突触分析和情境依赖性记忆测试。
**结果：** 斑块、脑淀粉样血管病、斑块相关神经炎症以及营养不良性神经突触均随年龄增长而累积。至12个月龄时，脑转录组与人类 AMP-AD 共表达模块相一致；血浆 pTau-217、GFAP 和 SNAP25 水平随年龄增长而升高。AppSAA 小鼠保留了联结性记忆，但表现出记忆干扰，其 CA1 区树突棘丢失，并且在靠近斑块处这一现象更为严重。
**结论：** AppSAA 小鼠重现了具有年龄依赖性且与人类相关的 AD 表型，并为临床前研究提供了明确的治疗窗口。该模型可由杰克逊实验室无限制提供。
利益冲突声明
资助方信息声明
美国国家老龄化研究所
U54 AG054345
R44 AG084491
R01AG079877
版权
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发布于2026年9月9日。
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Dylan T Garceau，Nick J Ryan，Justice Pomeroy-Tuck，Ritesh Chidambaram，Tim Ragan，RAVI SHANKER PANDEY，Gregory W Carter，Adrian L Oblak，Michael Sasner
bioRxiv
2026.09.08.750179；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.08.750179
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# 敲入型 AppSAA 小鼠模型的表征：阿尔茨海默病临床前研究的有力工具
Dylan T Garceau，Nick J Ryan，Justice Pomeroy-Tuck，Ritesh Chidambaram，Tim Ragan，RAVI SHANKER PANDEY，Gregory W Carter，Adrian L Oblak，Michael Sasner
bioRxiv
2026.09.08.750179；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.08.750179
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.08.750179v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 AppSAA敲入小鼠模型 淀粉样蛋白病理 脑淀粉样血管病 神经炎症 转录组学