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重复性创伤性脑损伤（rTBI）可诱导小胶质细胞持续激活和慢性神经炎症，但驱动长期突触损伤的上游信号仍不明确。本研究鉴定出CCL20-CCR6趋化因子轴是rTBI后持续性小胶质细胞激活及补体依赖性突触丢失的关键调控因子。损伤后30天（dpi）的蛋白质组学分析显示，皮质和海马中与补体相关的炎症通路及突触通路均出现广泛恢复正常，进一步强调了趋化因子信号传导、小胶质细胞激活与突触易损性之间的机制联系。为靶向干预该信号轴，我们开发了一种基于树枝状大分子的shRNA递送平台（shCombo-DPX），可同时沉默CCL20和CCR6。在rTBI小鼠中进行鼻内和静脉递送后，该平台有效降低了CCL20-CCR6的表达，减轻了慢性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，并抑制了补体激活。治疗减少了小胶质细胞对突触的吞噬，保存了突触蛋白，恢复了脑源性神经营养因子（BDNF）水平，并改善了运动、焦虑相关及认知功能。在小胶质细胞-神经元共培养体系中，沉默CCL20可降低脂多糖（LPS）诱导的补体信号传导，并防止突触丢失、神经元凋亡及BDNF耗竭。相反，无论在体外还是体内，暴露于重组CCL20均可诱导树突退化、caspase-3激活、小胶质细胞反应性增强、补体调控失衡及突触损伤。综上，这些发现确立了CCL20-CCR6是rTBI后慢性补体介导性突触变性的关键上游驱动因素，并支持树枝状大分子递送的shRNA疗法作为一种减轻长期神经变性的靶向策略。
树枝状大分子递送的靶向 CCL20-CCR6 轴的 shRNA 抑制补体介导的小胶质细胞突触修剪，并改善重复性创伤性脑损伤后的慢性神经炎症 | bioRxiv
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树枝状大分子递送的靶向 CCL20-CCR6 轴的 shRNA 抑制补体介导的小胶质细胞突触修剪，并改善重复性创伤性脑损伤后的慢性神经炎症
Karthick Mayilsamy， Parthvi Bharatkumar Patel， Ryan Green， Sashank Bikkasani， Kristina Tosi， Shreyasi Majumdar， Santosh Prajapati， Eleni Markoutsa， Tiara Wolf， Jennifer Guergues， Stanley M. Stevens Jr.， Allison Willing， Shyam Mohapatra， Subhra Mohapatra
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.748639
Karthick Mayilsamy
南佛罗里达大学
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发布于 2026 年 9 月 9 日。
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树枝状大分子递送的靶向 CCL20-CCR6 轴的 shRNA 抑制补体介导的小胶质细胞突触修剪，并改善重复性创伤性脑损伤后的慢性神经炎症
Karthick Mayilsamy， Parthvi Bharatkumar Patel， Ryan Green， Sashank Bikkasani， Kristina Tosi， Shreyasi Majumdar， Santosh Prajapati， Eleni Markoutsa， Tiara Wolf， Jennifer Guergues， Stanley M. Stevens Jr.， Allison Willing， Shyam Mohapatra， Subhra Mohapatra
bioRxiv 2026.09.04.748639； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.748639
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树枝状大分子递送的靶向 CCL20-CCR6 轴的 shRNA 抑制补体介导的小胶质细胞突触修剪，并改善重复性创伤性脑损伤后的慢性神经炎症
Karthick Mayilsamy， Parthvi Bharatkumar Patel， Ryan Green， Sashank Bikkasani， Kristina Tosi， Shreyasi Majumdar， Santosh Prajapati， Eleni Markoutsa， Tiara Wolf， Jennifer Guergues， Stanley M. Stevens Jr.， Allison Willing， Shyam Mohapatra， Subhra Mohapatra
bioRxiv 2026.09.04.748639； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.748639
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.748639v1?rss=1
🏷️ 反复创伤性脑损伤 CCL20-CCR6趋化因子轴 小胶质细胞突触修剪 补体介导突触损伤 树枝状聚合物shRNA递送 慢性神经炎症