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背景：斑马鱼在心脏受损后能够再生，而明确阻碍哺乳动物实现这一能力的屏障，可能有助于发现心力衰竭治疗的靶点。心肌细胞特异性激酶TNNI3K水平升高与人类心肌病相关，其过表达可驱动小鼠发生不良重构。近期研究表明，TNNI3K水平升高与心肌细胞多倍体化及再生能力丧失有关，但这种细胞周期效应是否能够解释患者所见的病理改变，尚未得到证实。由于TNNI3K仅限于心肌细胞表达，其是否还具有非细胞自主作用仍属未知。 方法：我们构建了一系列等位基因斑马鱼品系，包括心肌细胞特异性过表达Tnni3k的品系、表达水平匹配的激酶失活变体品系、Tnni3k全基因座缺失品系，以及过表达小鼠Tnni3k的品系。在未受损心脏和冷冻损伤后，对心脏再生、心肌细胞增殖及倍体性进行评估。我们结合心室RNA测序、损伤前或损伤后的巨噬细胞耗竭、他莫昔芬诱导的Cre-lox开关系统，以及心肌细胞限制性CRISPR诱变开展研究。同时，对过表达人大TNNI3K的小鼠心脏进行了平行分析。 结果：Tnni3k水平升高以激酶依赖性方式损害心脏再生。心肌细胞增殖、再分化及有效细胞分裂均得以保留，且多倍体化水平始终明显低于实现强健再生所需的阈值，这提示其并非由细胞周期缺陷所致。相反，Tnni3k过表达在未受损心肌中建立了一种炎症性和纤维化状态，其特征包括干扰素、NF-κB及抗原呈递程序的激活，以及白细胞和巨噬细胞的聚集。损伤后，这一状态进一步加剧；在损伤后60天，这些动物仍保留显著更多的瘢痕组织。损伤前耗竭巨噬细胞能够阻止过度纤维化，而损伤后耗竭则不能。损伤后关闭Tnni3k的表达可减轻炎症和纤维化。对pkmb进行心肌细胞特异性敲除可重现上述两种表型；pkmb是一种在Tnni3k过表达动物中受到强烈抑制、且既往研究已证实与炎症相关的糖酵解基因。过表达TNNI3K的小鼠表现出相似的纤维化和巨噬细胞聚集。 结论：Tnni3k水平升高通过维持慢性炎症和纤维化状态，而非通过驱动多倍体化，损害心脏再生。由于这一状态需要持续的激酶活性，并且在损伤后仍具有可逆性，因此，抑制TNNI3K可能值得作为阻断炎症驱动型心脏疾病中炎症—纤维化环路的一种策略加以探索。
高水平心肌细胞特异性激酶 Tnni3k 通过驱动慢性心肌炎症损害斑马鱼心脏再生 | bioRxiv
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# 高水平心肌细胞特异性激酶 Tnni3k 通过驱动慢性心肌炎症损害斑马鱼心脏再生
Miriam Fernandez-Lajarin，
Sean Keeley，
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Juan Manuel Gonzalez-Rosa
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749026
Miriam Fernandez-Lajarin 1 Boston College；
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Sean Keeley 1 Boston College；
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Juan Manuel Gonzalez-Rosa 2 Massachusetts General Hospital Corrigan Minehan Heart Center
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通讯作者：
jgonzalezrosa{at}mgh.harvard.edu
## 摘要
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## 摘要
**背景：** 斑马鱼在受伤后能够再生心脏，而明确哺乳动物中阻碍这一能力的因素，可能有助于发现心力衰竭治疗的新靶点。心肌细胞特异性激酶 TNNI3K 水平升高与人类心肌病相关，其过表达可驱动小鼠发生不良性重构。近期研究表明，TNNI3K 水平升高与心肌细胞多倍体化及再生能力丧失有关，但这种细胞周期效应是否能够解释患者所见的病理改变，尚未得到确立。由于 TNNI3K 仅限于心肌细胞表达，其是否还具有非细胞自主作用尚不明确。
**方法：** 我们构建了一组斑马鱼等位基因系列品系，包括心肌细胞特异性 Tnni3k 过表达品系、表达水平匹配的激酶失活变体品系、完整基因座缺失品系，以及过表达小鼠 Tnni3k 的品系。在未受伤心脏和冷冻损伤后心脏中评估再生、心肌细胞增殖和倍性。我们结合了心室 RNA 测序、损伤前或损伤后巨噬细胞耗竭、他莫昔芬诱导的 Cre-lox 开关系统，以及心肌细胞限制性 CRISPR 突变。与此同时，对过表达人 TNNI3K 的小鼠心脏进行了平行分析。
**结果：** Tnni3k 水平升高以激酶依赖性方式损害心脏再生。心肌细胞增殖、再分化和有效细胞分裂均得到保留，多倍体化水平仍显著低于实现强健再生所需的阈值，这些结果不支持存在细胞周期缺陷。相反，Tnni3k 过表达在未受伤心肌中形成了炎症和纤维化状态，其特征包括干扰素、NF-κB 和抗原呈递程序的激活，以及白细胞和巨噬细胞的聚集。损伤后，这一状态进一步加剧，且这些动物在损伤后第 60 天仍保留了显著更多的瘢痕组织。损伤前耗竭巨噬细胞能够阻止过度纤维化，而损伤后耗竭则不能。损伤后关闭 Tnni3k 的表达可减轻炎症和纤维化。心肌细胞特异性敲除 pkmb——该糖酵解基因在 Tnni3k 过表达动物中受到强烈抑制，且既往研究已显示其与炎症相关——可重现这两种表型。过表达 TNNI3K 的小鼠也表现出类似的纤维化和巨噬细胞聚集。
**结论：** Tnni3k 水平升高是通过维持慢性炎症和纤维化状态，而非通过驱动多倍体化，来损害心脏再生。由于这一状态需要持续的激酶活性，并且在损伤后仍具有可逆性，TNNI3K 抑制可能值得作为一种干预炎症驱动性心脏疾病中炎症—纤维化循环的策略加以探索。
## 利益冲突声明
## 资助信息声明
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）， https://ror.org/01cwqze88 R01HL164749
美国心脏协会（American Heart Association） 25IPA1453014 19CDA34660207
## 版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 9 月 9 日。
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高水平心肌细胞特异性激酶 Tnni3k 通过驱动慢性心肌炎症损害斑马鱼心脏再生
Miriam Fernandez-Lajarin，
Sean Keeley，
Juan Manuel Gonzalez-Rosa
bioRxiv 2026.09.03.749026； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749026
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高水平心肌细胞特异性激酶 Tnni3k 通过驱动慢性心肌炎症损害斑马鱼心脏再生
Miriam Fernandez-Lajarin，
Sean Keeley，
Juan Manuel Gonzalez-Rosa
bioRxiv 2026.09.03.749026； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749026
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749026v1?rss=1
🏷️ Tnni3k激酶 心脏再生 慢性心肌炎症 心肌纤维化 巨噬细胞 斑马鱼模型