高通量筛选鉴定出一种增强心脏收缩生物能量学的强效线粒体钙单向转运体激活剂

通过线粒体钙单向转运复合体（MCUc）介导的线粒体Ca2+摄取，将细胞内Ca2+信号传导与能量代谢及细胞功能相耦联。尽管其具有重要的生理意义，强效且选择性的MCU复合体药理学激活剂仍然十分有限，现有化合物的特异性也较为有限。在本研究中，我们筛选了1,280种生物活性化合物，并鉴定出CGP7930这一线粒体Ca2+摄取的强效激活剂。机制研究表明，该化合物发挥作用需要MICU1参与，而不依赖MICU2。分子对接、非共价相互作用分析及定点突变实验鉴定出MICU1中的Gln304和Val307是决定该化合物活性的关键位点。除直接刺激MCU活性外，CGP7930还增加了线粒体—内质网接触位点，提示其可能通过另一种机制促进细胞器间Ca2+转运。CGP7930促进了心肌细胞中Ca2+依赖性的线粒体能量代谢激活，并增强了小鼠心脏的收缩功能。该效应依赖于MCU，因为在灌注CGP7930后，来自MCU基因敲除小鼠的心脏未能增强心室收缩力。分子对接、非共价相互作用分析及定点突变实验鉴定出MICU1中的Gln304和Val307是决定该化合物活性的关键位点。

通过线粒体钙单向转运体复合物（MCUc）摄取Ca2+，可将细胞内Ca2+信号传导与能量代谢及细胞功能相耦联。尽管其具有重要的生理意义，目前高效且具有选择性的MCU复合物药理学激活剂仍十分匮乏，现有化合物的特异性也较为有限。在本研究中，我们筛选了1280种生物活性化合物，鉴定出CGP7930这一能够强效激活线粒体Ca2+摄取的化合物。在机制方面，该化合物发挥作用需要MICU1，而不需要MICU2。分子对接、非共价相互作用分析及定点突变研究鉴定出MICU1中的Gln304和Val307是决定该化合物活性的关键位点。除直接刺激MCU活性外，CGP7930还增加了线粒体-内质网接触位点，提示其可能通过另一种机制促进细胞器间Ca2+转运。CGP7930促进了心肌细胞中Ca2+依赖性的线粒体能量代谢激活，并增强了小鼠心脏的收缩功能。该效应依赖于MCU，因为在灌注CGP7930后，来自MCU敲除小鼠的心脏未能增强心室收缩力。分子对接、非共价相互作用分析及定点突变研究鉴定出MICU1中的Gln304和Val307是决定该化合物活性的关键位点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749429v1?rss=1

🏷️ 线粒体钙单向转运体 MICU1 CGP7930 线粒体能量代谢 心肌收缩功能 高通量筛选