雌性特异性小胶质细胞氧化还原程序决定肥胖易感性

长期摄入高能量密度、高脂肪食物，会使调控体重的下丘脑神经环路持续暴露于营养过剩状态，逐渐改变其活动，进而促进肥胖。小胶质细胞作为脑内驻留的免疫细胞，能够感知循环中的脂质；然而，它们的细胞内代谢程序如何适应长期膳食过剩，以及这种适应如何促成肥胖风险，尚不清楚。在此，我们揭示了下丘脑小胶质细胞对热量过载的性别依赖性调控机制。在雌性中，而非雄性中，小胶质细胞启动一种具有保护作用的代谢程序，表现为抗氧化能力增强和线粒体网络重塑，从而赋予其抵抗早期体重增加的能力。随着时间推移，小胶质细胞中mTORC1信号的激活会破坏线粒体功能，瓦解这种短暂的适应性抵抗，最终导致体重增加。这些发现表明，小胶质细胞mTORC1是决定个体对肥胖产生适应性抵抗或易感性的性别特异性开关，并将小胶质细胞代谢确立为一种可干预的、适用于性别差异化体重控制的靶点。

长期摄入高能量密度、高脂肪食物，会使调控体重的下丘脑神经环路持续暴露于营养过剩环境中，逐步改变其活性，从而促进肥胖发生。小胶质细胞作为脑内常驻免疫细胞，能够感知循环脂质；然而，它们的细胞内代谢程序如何适应慢性膳食过剩，以及这一过程如何影响肥胖风险，尚不明确。在此，我们揭示了下丘脑小胶质细胞对热量过剩的性别依赖性调控机制。在雌性动物中，而非雄性动物中，小胶质细胞启动一种具有保护作用的代谢程序，表现为抗氧化能力增强和线粒体网络重塑，从而抵抗早期体重增加。随着时间推移，小胶质细胞中mTORC1信号通路的激活会损害线粒体功能，并瓦解这种短暂的适应性抵抗，最终导致体重增加。这些发现表明，小胶质细胞mTORC1是决定机体对肥胖易感性与抵抗力之间转换的性别特异性开关，并提示小胶质细胞代谢可作为一种具有可操作性的、基于性别差异进行体重控制的靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749380v1?rss=1

🏷️ 下丘脑小胶质细胞 性别差异 氧化还原代谢 线粒体重塑 mTORC1信号 肥胖易感性