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小胶质细胞是中枢神经系统的驻留巨噬细胞，也是维持大脑稳态所必需的高度动态细胞。尽管全基因组关联研究（GWAS）有力地表明小胶质细胞功能障碍参与阿尔茨海默病（AD）的发生发展，但协调其多样化转录、形态和功能状态的机制性联系仍知之甚少。本研究利用人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞（iMicroglia）和单细胞RNA测序，鉴定出六种不同的转录谱，并通过靶向免疫荧光将其映射至特定的形态表型，从而确立了小胶质细胞形态与分子身份之间的联系。转录组和形态学分析进一步揭示了小胶质细胞显著的可塑性，显示其对与AD相关的病理刺激——包括Tau预形成纤维（Tau PFF）、β-淀粉样蛋白和凋亡神经元——产生具有刺激特异性的不同反应。为评估AD风险变异如何扰动这些状态，我们对特定AD GWAS基因进行了高效CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNP）敲除。整体RNA测序分析显示，遗传扰动后发生了广泛的转录重塑。尤为重要的是，我们发现耗竭这些AD风险基因会破坏小胶质细胞基线状态下的形态—转录组耦联，并从根本上改变其吞噬能力。综上，本研究揭示了AD GWAS基因可能如何驱动小胶质细胞进入功能障碍状态，其特征表现为形态改变、独特的多组学特征以及功能受损。
整合形态学、多组学与功能分析揭示由阿尔茨海默病风险基因驱动的小胶质细胞可塑性 | bioRxiv
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整合形态学、多组学与功能分析揭示由阿尔茨海默病风险基因驱动的小胶质细胞可塑性
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Yingjie Zhang， Ai Zhang， Sang Seo， Craig Fredrickson， Min Jung， Xiwei Shan， Lilian Phu， Amber Cramer， Carlos Sanchez-Priego， Vineet Vinay Kulkarni， Christopher M. Rose， Casper C. Hoogenraad， Claire G Jeong
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749934
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发布于 2026 年 9 月 9 日。
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Yingjie Zhang， Ai Zhang， Sang Seo， Craig Fredrickson， Min Jung， Xiwei Shan， Lilian Phu， Amber Cramer， Carlos Sanchez-Priego， Vineet Vinay Kulkarni， Christopher M. Rose， Casper C. Hoogenraad， Claire G Jeong
bioRxiv 2026.09.07.749934； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749934
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Yingjie Zhang， Ai Zhang， Sang Seo， Craig Fredrickson， Min Jung， Xiwei Shan， Lilian Phu， Amber Cramer， Carlos Sanchez-Priego， Vineet Vinay Kulkarni， Christopher M. Rose， Casper C. Hoogenraad， Claire G Jeong
bioRxiv 2026.09.07.749934； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.07.749934
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749934v1?rss=1
🏷️ 小胶质细胞可塑性 阿尔茨海默病风险基因 单细胞RNA测序 多组学整合 CRISPR-Cas9基因编辑 神经炎症