膀胱癌发生的阶梯式进程揭示涉及MMP1和COL7A1的转录重编程

膀胱癌通过多步骤分子改变逐渐发生，然而其肿瘤起始与进展的基础事件仍未得到充分阐明。在本研究中，我们结合化学致癌和连续异种移植，利用犬膀胱类器官重建了膀胱癌发生的阶梯式过程。致癌物暴露后的正常类器官形成了良性肿瘤，随后进一步进展为浸润性癌。尽管肿瘤突变负荷较低，且仅获得了有限的癌症相关突变，但恶性进展伴随着广泛的转录重编程，包括上皮—间质转化程序的富集。COL7A1和MMP1在疾病进展过程中逐步上调，而敲低任一基因均可抑制类器官的增殖和侵袭。这些功能依赖性在独立建立的自发性犬膀胱癌类器官中同样得到验证；在这些类器官中，沉默任一基因还可减少异种移植物的生长以及有丝分裂相关基因程序。敲低MMP1可降低COL7A1的表达，提示二者之间可能存在调控关系。在人膀胱癌的基底型/鳞状细胞型亚型中，MMP1同样呈高表达，而耗竭MMP1可抑制人膀胱癌细胞的增殖。这些发现表明，转录重编程以及对MMP1/COL7A1的依赖是恶性进展的显著特征。

膀胱癌通过多步骤分子改变逐渐发展，但驱动肿瘤起始与进展的关键事件仍未得到充分阐明。在本研究中，我们将犬膀胱类器官与化学致癌和连续异种移植相结合，重建了膀胱癌发生的阶梯式过程。经致癌物暴露的正常类器官形成了良性肿瘤，随后进展为浸润性癌。尽管肿瘤突变负荷较低，且仅获得了有限的癌症相关突变，但恶性进展伴随着广泛的转录重编程，其中包括上皮—间质转化程序的富集。COL7A1和MMP1在进展过程中逐步上调，对任一基因进行敲低均可抑制类器官的增殖和侵袭。这些功能依赖性在独立建立的自发性犬膀胱癌类器官中同样得到验证；沉默任一基因还可降低异种移植物的生长以及有丝分裂相关基因程序。敲低MMP1会降低COL7A1的表达，提示二者之间可能存在调控关系。在人基底型/鳞状细胞型膀胱癌中，MMP1同样呈高表达，而耗竭MMP1可抑制人膀胱癌细胞的增殖。这些发现表明，转录重编程以及对MMP1/COL7A1的依赖是恶性进展的显著特征。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749539v1?rss=1

🏷️ 膀胱癌发生 转录重编程 MMP1 COL7A1 上皮—间质转化 类器官模型