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人类妊娠发生于一种独特的镶嵌式组织环境中。胚胎/胎儿来源的胎盘细胞与母体子宫细胞（基底蜕膜）汇聚形成基底板，在此协调免疫耐受并启动子宫胎盘循环。母胎界面的其余约70%由绒毛膜组成；绒毛膜是由胎盘细胞构成的类上皮层，邻近上覆的包蜕膜和壁蜕膜，但并不与其融合。目前尚不清楚，母胎界面的这两个区域由表面上相似的细胞类型构成，却为何在解剖结构和功能上发生分化。同样尚不清楚，母胎界面的分子特征是否在人类不同群体之间存在差异，并可能促成妊娠并发症的群体差异。在本研究中，我们针对具有不同祖源背景的妊娠样本，生成了基底板和绒毛膜相关蜕膜区的大规模配对单核RNA测序与染色质可及性图谱，并整合空间转录组学和多重蛋白成像数据。我们发现，这两个界面共享一种保守的细胞滋养层分化层级，但该层级以不同方式实施，从而形成了观察到的不同结构。在绒毛膜中，祖细胞、早期和成熟的绒外细胞滋养层（EVT）状态构成类上皮的层状外壳。在基底板中，这一层级进一步得到拓展，从而实现深部胎盘形成：妊娠早期产生的EVT向子宫内侵入最深，而成熟EVT则浅表性聚集，以塑造局部母体免疫微环境。比较分析鉴定出DSC4这一蜕膜基质细胞亚型，其作为抗侵袭屏障，在绒毛膜邻近区域高度富集，而在基底板处则显著减少。进一步的群体分辨分析鉴定出DSC4标志物NID2；该基因编码基底膜糖蛋白巢蛋白-2（nidogen-2），是EVT侵袭的祖源相关调节器。一种特异性的NID2启动子单倍型起源于现代人谱系，在现有古人类基因组中缺失，并在欧亚人群中显示出正选择的证据。该单倍型与DSC4细胞局部染色质可及性降低及NID2表达下调相关。与这一遗传关联一致，细胞外NID2在体外可直接抑制原代人细胞滋养层细胞的侵袭。综上，这些发现揭示了共享的发育程序如何在母胎界面的不同区域发生空间重构，并鉴定出一种近期出现的现代人调控创新，该创新可调节母体蜕膜对胎儿滋养层侵袭的限制作用，并在不同人群之间发挥影响。
人类妊娠发生于一种独特的镶嵌式组织环境中。胚胎/胎儿来源的胎盘细胞与母体子宫细胞（基底蜕膜）汇聚并形成基底板，在此协调免疫耐受并启动子宫—胎盘循环。母胎界面的其余约70%由绒毛膜组成；绒毛膜是由胎盘细胞构成的类上皮层，毗邻但并不与其上方的包蜕膜和壁蜕膜融合。目前尚不清楚，母胎界面的这两个区域为何由看似相似的细胞类型构成，却在解剖结构和功能上发生分化。同样尚不清楚，母胎界面的分子特征是否会在人类不同群体之间发生变化，并可能促成妊娠并发症方面的群体差异。在本研究中，我们针对不同祖源妊娠样本中基底板以及与绒毛膜相关的蜕膜区室，生成了大规模配对的单核RNA测序和染色质可及性图谱，并整合空间转录组学与多重蛋白成像数据。我们发现，这两个界面共享一种保守的细胞滋养层分化层级，但该层级以不同方式发挥作用，从而形成了观察到的不同结构。在绒毛膜中，祖细胞、早期和成熟的绒外细胞滋养层（EVT）状态形成类上皮的层状外壳。在基底板中，这一层级进一步发展，从而实现深部胎盘植入：妊娠早期产生的EVT侵入子宫的距离最远，而成熟EVT则在浅表区域聚集，以塑造局部母体免疫微环境。比较分析鉴定出DSC4这一蜕膜基质细胞亚型，其作为一种抗侵袭屏障，在绒毛膜邻近区域高度富集，但在基底板处显著减少。进一步的群体分辨分析鉴定出DSC4标志物NID2；该基因编码基底膜糖蛋白巢蛋白-2（nidogen-2），并作为EVT侵袭的祖源相关调节因子。一个特定的NID2启动子单倍型出现于现代人谱系，在现有古人类基因组中缺失，并在欧亚人群中显示出正向选择的证据。该单倍型与DSC4细胞局部染色质可及性降低及NID2表达下调相关。与这一遗传关联一致，细胞外NID2在体外可直接抑制人原代细胞滋养层的侵袭。综上，这些发现揭示了一个共享的发育程序如何在母胎界面的不同区域发生空间重构，并鉴定出一种近期出现的现代人调控创新机制；该机制可在不同人群中调节母体蜕膜对胎儿滋养层侵袭的限制作用。
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🏷️ 人类胎盘发育 母胎界面 空间转录组学 滋养层细胞侵袭 NID2调控 现代人进化创新